W stronę terapii transkrypcyjnych serca upośledzającego: ekrany chemiczne służące do modulowania genów ad 7

Obecnie nie rozumiemy molekularnej podstawy tego antagonizmu, która mogłaby odzwierciedlać przesłuch między receptorami 5-HT2A / B i P-adrenergicznymi, konkurencją między A-PAMH i PE dla wiązania z receptorem a-adrenergicznym lub innym mechanizmem. Zgodnie z odkryciem, że przekazywanie sygnału przez receptory 5-HT2A / B może stymulować wzrost serca, nadekspresja receptora 5-HT2B w sercu prowadzi do przerostu serca (62), a myszy z nokautem receptora 5-HT2B umierają w czasie niewydolność wzrostu komory (63). Proponujemy model, w którym przekazywanie sygnału 5-HT2A / B promuje przerost serca poprzez stymulację sygnalizacji kalcyneuryną / NFAT, w konsekwencji rekrutację HAT do regionów regulatorowych docelowych genów NFAT. Ponieważ PAMH stymuluje również eksport jądrowy HDAC klasy II, jest prawdopodobne, że MEF2 odgrywa rolę w mechanizmie, w którym przekazywanie sygnałów przez 5-HT2A / B wyzwala przebudowę serca. Normalizacja ekspresji genów sercowych za pomocą inhibitorów HDAC Oprócz pośredniej regulacji struktury chromatyny przez małe cząsteczki, które są ukierunkowane na szlaki sygnałowe, może być również możliwe terapeutyczne kontrolowanie przebudowy serca poprzez bezpośrednie hamowanie enzymów modyfikujących chromatynę. W związku z tym opisano syntetyczne i występujące naturalnie małocząsteczkowe inhibitory HAT (64, 65). Zidentyfikowano również kilka klas enzymatycznych inhibitorów HDAC, w tym kwasów hydroksamowych, krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, benzamidów, cyklicznych tetrapeptydów i bicyklicznych depsipeptydów (66). Wpływ inhibitorów HAT na przebudowę serca pozostaje nieznany. Jednakże, biorąc pod uwagę zdolność pATH p300 do stymulacji rozszerzonej kardiomiopatii u myszy (67), ta klasa związków może okazać się korzystna w kontekście niewydolności serca. Nieoczekiwanie okazało się, że inhibitory HDAC silnie hamują zależną od agonisty hipertrofię serca w sposób, który koreluje ze zwiększoną acetylacją histonów (68, 69). To odkrycie było paradoksalne, ponieważ HDAC klasy II blokują hipertrofię serca, a inhibitory HDAC logicznie przewidywano, że zneutralizują tę funkcję represyjną. W jaki sposób wyjaśnić paradoksalne działanie HDAC klasy II i inhibitorów HDAC na wzrost serca. Wykazanie, że katalityczna aktywność katalityczna klasy II HDAC nie jest wymagana do tłumienia hipertroficznego programu sugeruje, że te HDAC działają poprzez mechanizm niezależny od aktywności HDAC w celu powstrzymania hipertrofii (26). Przeciwhipertroficzne działanie HDAC klasy II prawdopodobnie polega na ich zdolności do blokowania wiązania HAT z MEF2 lub innymi czynnikami transkrypcyjnymi oraz do represji transkrypcji poprzez mechanizmy niezależne od HDAC (13). W oparciu o wyniki z inhibitorami HDAC, jeden lub więcej HDAC może odgrywać rolę pozytywną lub permisywną w kontrolowaniu przerostu serca. Biorąc pod uwagę antyhipertroficzną funkcję HDAC klasy II, HDAC (y) klasy I prawdopodobnie spełnia tę rolę. Należy zauważyć, że inhibitory HDAC stosowane w badaniach przerostu serca nie antagonizują HDACs III zależnych od NAD. Testowalną prognozą tego modelu jest to, że nadekspresja HDAC klasy I w sercu spowoduje patologiczny przerost. Mechanizm represji hipertrofii mięśnia sercowego za pośrednictwem inhibitorów HDAC pozostaje nieznany. Przewidujemy co najmniej 3 możliwości (rysunek 8). (a) HDAC mogą być wymagane do blokowania ekspresji genów kodujących represory wzrostu serca. (b) HDAC mogą stymulować ekspresję genu (-ów) wzrostu pro-kardiologicznego. W związku z tym, chociaż HDAC są zazwyczaj związane z represją genów, istnieje coraz większa liczba przykładów, w których HDAC były związane z indukcją genów (70). (c) HDAC mogą bezpośrednio lub pośrednio modulować prohipertroficzne kaskady przekazywania sygnału. Rzeczywiście, zidentyfikowano kilka niehistonowych celów dla HAT / HDAC, w tym czynników związanych z przebudową serca, takich jak tubulina i czynnik transkrypcyjny GATA (67, 71). Figura 8 Potencjalne role HDAC w miocytach sercowych. HDAC klasy II tłumią przerost. Ich aktywność jest tłumiona przez fosforylację zależną od sygnału. Leki HDAC klasy I wydają się prohypertriczne w oparciu o zdolność inhibitorów HDAC do zapobiegania hipertrofii. HDAC klasy I mogą działać poprzez hamowanie prohipertroficznych szlaków sygnałowych, poprzez hamowanie ekspresji genów hamujących wzrost lub przez aktywację ekspresji genów pro-wzrostowych. Potencjał inhibitorów HDAC w terapii niewydolności serca Przypadkowe odkrycie, że inhibitory HDAC tłumią hipertrofię serca i normalizują ekspresję genów sercowych w obliczu stresu, może ostatecznie wpływać na leczenie niewydolności serca u ludzi. Co ważne, hamowanie HDAC in vitro i in vivo powoduje obniżenie ekspresji a-MHC, z równoczesnym wzrostem poziomów P-MHC (68, 72).
[hasła pokrewne: tabletki na nerwy bez recepty, kalkulator kalorii na mase, zapotrzebowanie na białko ]
[podobne: lekarz medycyny pracy nysa, ile kalorii ma mozzarella, infekcja dróg moczowych objawy ]