Tłumaczenie represji HIF2 ekspresja u myszy z Chuvash polycythemia odwraca czerwienicę

Melchemia Czuwszy jest chorobą dziedziczną wywołaną przez homozygotyczną mutację linii płciowej VHLR200W, co prowadzi do upośledzonej degradacji HIF2 (3 podwyższonych poziomów erytropoetyny w surowicy i erytrocytozy / czerwienicy. Ten fenotyp jest rekapitulowany przez mysi model niosący homozygotyczną mutację VhlR200W. Poprzednio wykazaliśmy, że u myszy z knock-outem nokautu (myszy z nokautem Irp1) wywołanymi przez żelazo, wykształciło się erytrocytoza / czerwienica poprzez translacyjną derepresję Hif2 (3, co sugeruje, że IRP1 może być celem terapeutycznym do leczenia czerwienicy polnej. Tutaj karmiono myszy VhlR200W uzupełnione Tempol, małą, stabilną cząsteczką nitroksydu i zaobserwowano, że Tempol zmniejszał wytwarzanie erytropoetyny, korygował splenomegalię, znormalizowany poziom hematokrytu i zwiększał długość życia tych myszy. Przypisujemy odwrócenie erytrocytozy / policytemii do translacyjnej represji Hif2. ekspresję za pośrednictwem zależnych od Tempola wzrostów aktywności wiązania Irp1 w IRE, ponieważ odwrócenie czerwienicy zostało zniesione u myszy VhlR200W, u których Irp1 został ablowany genetycznie. Zatem nowe podejście do leczenia pacjentów z czerwienicą Czuwaski może obejmować suplementację diety Tempola, która obniżyła Hif2. ekspresja i znacznie zmniejszona zagrażająca życiu erytrocytoza / czerwienica u myszy VhlR200W. Wprowadzenie Chuvash polycythemia jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem, które jest endemiczne dla populacji Czuwaski w Federacji Rosyjskiej (1) i włoskiej wyspie Ischia, ale zostało również znalezione u pacjentów na całym świecie (2). Pacjenci z czerwienicą Czuwaski umierają przedwcześnie w wyniku powikłań, w tym zakrzepicy i krwotoku mózgowego (3). Głównymi objawami i objawami występującymi u tych pacjentów są: ból głowy, zmęczenie, ból brzucha, ból w klatce piersiowej, obfitość, powiększenie wątroby i uderzenia pępowinowe (3). Czeczenię czerwienicy wywołuje homozygotyczna mutacja w genie supresorowym von Hippel-Lindau (VHL), który powoduje substytucję aminokwasu R200W. Gen VHL bierze udział w wykrywaniu niedotlenienia i koduje wielofunkcyjne białko, które oddziałuje z elonginą B, elonginą C, kulliną-2 i białkiem RING-box (Rbx1) w kompleksie określanym jako VCB-CUL2. Ten kompleks VCB-CUL2 działa jako ligaza ubikwitynowa, która promuje degradację podjednostek a HIF (4, 5). Zidentyfikowano ponad 1500 mutacji zarodkowych i somatycznych w genie VHL. Wszystkie te mutacje powodują chorobę VHL, z wyjątkiem 3 mutacji missense VHLR200W, VHLH191D i VHLP138L (6. 8). Te 3 homozygotyczne mutacje w genie VHL powodują wrodzoną erytrocytozę / czerwienicę, podczas gdy u pacjentów z chorobą VHL rozwijają się unaczynione nowotwory, w tym raki jasnokomórkowe nerkowokomórkowe (CCRCC), hemangioblastoma mózgu, pheochromocytoma, endocimfatyczne guzy torbieli (ELST), więzadło najądrzy lub szerokie cystadenomy i guzy trzustki (6, 9). Białko VHL jest ukierunkowane na. podjednostki czynników indukowalnych przez niedotlenienie (HIF1a i HIF2a) dla degradacji proteasomalnej po hydroksylowaniu hydroksylazy białka 2 proleki hydroksylowej proliny (PHD2), HIF. białka przy normalnych stężeniach tlenu. Jednak w warunkach niskiego tlenu (niedotlenienie) lub gdy występuje utrata funkcji VHL, HIF1. i HIF2. (znane również jako śródbłonkowe białka z domeny PAS [EPAS1]) są stabilizowane. Ponieważ VHL jest wymagany do degradacji HIF. białka (10), a jego dysfunkcja sprzyja transkrypcji wielu HIF. cele, w tym erytropoetyna (EPO), hormon glikoproteinowy niezbędny do erytropoezy (11), czerwienica czerwonawa wiąże się z podwyższonym poziomem czynników indukowalnych hipoksją HIF1. i HIF2. i wyższe poziomy erytropoetyny w surowicy (12, 13). Mysi model Chuvash czerwienicy z tą samą homozygotyczną mutacją VhlR200W, która została wykryta u pacjentów z czerwienicą Czuwasza, rekapitulował fenotyp erytrocytozy / czerwienicy poprzez przejawianie zwiększonego poziomu hematokrytu, RBC i hemoglobiny i nieznacznie podwyższonych poziomów erytropoetyny w surowicy i Hif2. (14). Żelazo jest ściśle związane z wykrywaniem tlenu w komórkach (15), a także erytropoezą i proteasomalną degradacją HIF2. są regulowane przez żelazo. Dwa cytozolowe białka regulatorowe żelaza, IRP1 i IRP2, regulują wiele aspektów homeostazy komórkowej żelaza. IRP po transkrypcji kontrolują ekspresję transkryptów, które zawierają sekwencje białek reagujących na żelazo (IRE), w tym białkowe białka transportujące żelazo, receptor transferyny (TfR1) i transporter jonu metalu dwuwartościowego (DMT1), żelazo eksportujące białko ferroportyny, żelazo magazynujące białko ferrytyny i czynnik indukujący hipoksję 2. (HIF2.)
[hasła pokrewne: tabletki na nerwy bez recepty, zapalenie migdałków u dziecka, solarium tychy ]
[więcej w: solarium tychy, bodyspace efekty, just fit ]