Tłumaczenie represji HIF2 ekspresja u myszy z Chuvash polycythemia odwraca czerwienicę ad

IRP1 występuje w dynamicznej równowadze między dwiema postaciami: postacią cytosolową aconitazy z klastrem 4Fe-4S w jej miejscu aktywnym i postacią apoproteiny, która wykazuje aktywność wiązania IRE. Gdy poziom żelaza w komórce jest niski, IRP1 istnieje głównie w postaci wiążącej IRE, która nie ma nienaruszonego skupiska Fe-S. Gdy poziom żelaza w komórce jest wysoki, IRP1 odzyskuje swój klaster żelaza i siarki i występuje głównie w postaci acetonitazy cytozolowej. Postać aksonitazy cytozolowej jest również stabilizowana przy niskich stężeniach tlenu (16, 17). Niedawno, my i inni odkryliśmy, że myszy pozbawione Irp1 rozwijają erytrocytozę / czerwienicę (18. 20). Hif2a, ale nie HIF1a, ma IRE w 5-JUTR jego mRNA i wiązanie Irp1 do tego Hif2. IRE umożliwia Irp1 tłumienie tłumaczenia Hif2. i w ten sposób zmniejszyć produkcję erytropoetyny (18. 21). Zatem delecja Irp1 powoduje erytrocytozę / czerwienicę u myszy poprzez translacyjną derepresję Hif2 .. Stąd aktywacja Hif2. Oczekuje się, że wiązanie Irp1 z Irp zmniejszy erytropoezę. Tutaj stosowaliśmy Tempol (4-hydroksy-2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-N-oksyl), dostępny w handlu stabilny rodnik nitroksylowy, który może łatwo przeniknąć błony biologiczne (22, 23), w celu zwiększenia aktywności wiązania IRE z Irp1. Wykazano, że Tempol ma korzystny wpływ na komórkowe i zwierzęce modele nowotworzenia, wstrząs, nadciśnienie, cukrzycę, uraz niedokrwienno-reperfuzyjny, urazowe uszkodzenie mózgu i chorobę Parkinsona (24-27), jak również zapobieganie łysieniu indukowanemu przez całe – radioterapia mózgowia pacjentów z rakiem przerzutowym po zastosowaniu miejscowo na skórę głowy (28). Poprzednio wykazaliśmy, że Tempol rozdziela zespół cytoplazmatycznej siarki żelaza z Irp1 i w konsekwencji aktywuje jego utajoną aktywność wiązania IRE (29, 30). Łącząc te dwa unikalne szlaki molekularne modulacji aktywności wiązania IRE Irp1 przez Tempol i regulacji translacyjnej Hif2. przez Irp1, postawiliśmy hipotezę, że aktywacja Hif2. Wiązanie Irp z Irp1 u myszy Myszy VhlR200W Tempol będzie hamować HIF2. tłumaczenie, zmniejszyć poziomy erytropoetyny i poprawić erytrocytozę / czerwienicę. Wyniki Tempol odwraca liczebność, splenomegalię i erytrocytozę / czerwienicę u myszy z mutacją VhlR200W. Erytrocytytoza / policytemia rozwija się już w wieku 2 do 4 lat u pacjentów z czerwienicą Czuwasza (3). Aby wyjaśnić, czy myszy VhlR200W rozwijają erytrocytozę / czerwienicę w tak wczesnym wieku, zmierzyliśmy poziomy hematokrytu mutantów WT i mutantów R200W w wieku od 42 do 112 dni przez wirówki kapilarne, jak również z analizatorem hematologicznym i zaobserwowaliśmy, że rozwój erytrocytozy / czerwienicy zapoczątkowanej u myszy VhlR200W już w wieku 6 tygodni (ryc. 1A i Suplementowa ryc. 1, materiał uzupełniający dostępny online z tym artykułem; https://doi.org/10.1172/JCI97684DS1), porównywalny z czasowym wystąpił u bardzo młodych ludzi. Zmutowane myszy wykazywały również zwiększone poziomy hemoglobiny i liczby RBC we wczesnym wieku (Figura 1, B i C). Rycina 1VhlR200W u myszy rozwinęła erytrocytozę / czerwienicę we wczesnym wieku. (A) Poziomy hematokrytu określone przez wirowanie kapilarne, poziomy hemoglobiny (B) i (C) liczby RBC myszy VhlR200W (czerwone kółka) były znacznie wyższe niż u ich myszy z miotu WT (czarne kółka) już w 7 tygodniu od wiek. (ACH) P <0,0001. W celu określenia wartości P przeprowadzono analizę statystyczną za pomocą dwustronnego t testu t. Średni. SD jest wskazane w każdym panelu. Myszy VhlR200W rozwijały rumień w łapach i pyskach (Figura 2A), jak wcześniej obserwowano (14), analogicznie do nadmiaru obserwowanego u ludzi z czerwienicą. Gdy zmutowane myszy zostały umieszczone na diecie z uzupełnieniem Tempol w wieku 6 do 8 tygodni przez okres od 3 do 6 miesięcy, rumień w łapach i pyskach zniknął i wyglądały bardziej jak zwierzęta WT. Śledziony myszy VhlR200W zostały powiększone w porównaniu z myszami z miotu WT (Figura 2B), co wskazuje, że u tych zmutowanych myszy rozwinęła się splenomegalia i erytropoeza pozasłupkowa. Jednak śledziony myszy VhlR200W karmione dietą z uzupełnieniem Tempol wyglądały normalnie i bardziej przypominają zwierzęta z WT, co sugeruje, że traktowanie Tempolem odwracało splenomegalię u tych zmutowanych myszy. Rysunek 2Dtylna suplementacja Tempol zapobiegała występowaniu obfitości, powiększenia śledziony i erytrocytozy / czerwienicy u myszy VhlR200W. (A) Psy i łapy (oznaczone białymi strzałkami) myszy VhlR200W miały bardziej czerwonawy kolor niż u ich rodzeństwa z miotu WT. Zaczerwienienie zniknęło, gdy zmutowane myszy karmiono dietą z uzupełnieniem Tempol przez 3 miesiące [hasła pokrewne: zapalenie migdałków u dziecka, tabletki na nerwy bez recepty, żel pod prysznic bez sls ] [patrz też: justfit, kapsuła tychy, body space tychy ]