TGF- przełącza się z supresora nowotworu na czynnik prometastatyczny w modelu progresji raka piersi ad 7

Pod tym względem nasz system modelowy różni się od wcześniejszych prac Schwarza i in., W których TGF-. wykazano, że hamuje proliferację in vitro niemetastatycznych fibroblastów, ale stymuluje proliferację ich przerzutowych pochodnych (18). To, czy różne wyniki odzwierciedlają zasadniczą różnicę w mechanizmach przerzutowych między rakiem a nowotworami pochodzenia mezenchymalnego, nie jest jasne. Nie zaobserwowaliśmy również żadnych poważnych różnic in vitro między czterema liniami komórkowymi pod względem ich zdolności do aktywowania szlaków przekazywania sygnału Smad lub regulowania ekspresji prototypowych genów regulowanych przez TGF-., takich jak fibronektyna i c-myc. Zatem biologia in vitro linii komórkowych nie daje obecnie wglądu w mechanizmy leżące u podstaw przerzutów przerzutowych. in vivo. Guzy in vivo są złożonymi narządami. składa się z wielu typów komórek i wiadomo, że podścielisko guza odgrywa bardzo ważną rolę w modulowaniu inwazji i przerzutów (19, 20). Aktywnie badamy możliwość, że linie komórkowe raka piersi o niskim i wysokim stopniu złośliwości współdziałają ze środowiskiem gospodarza w różny sposób, tak że inny odczyt biologiczny dla TGF-a. jest otrzymywany w dwóch typach komórek in vivo. Kilka ważnych punktów dotyczących biologii TGF-. na różnych etapach zaawansowania raka piersi można wywnioskować z naszych danych, które rzucają światło na istniejące obserwacje kliniczne. Po pierwsze, redukcja TGF-. odpowiedź w unieśmiertelnionej, ale poza tym prawidłowej linii komórek nabłonka sutków MCF10A (MI) nie powodowała guzów ani nawet łagodnych zmian proliferacyjnych. Wynik ten sugeruje, że zredukowane TGF-a Reaktywność nie jest zmianą początkową w przypadku raka piersi, nawet w kontekście unieśmiertelnionej komórki. Zgodnie z tym odkryciem, obniżona ekspresja T. RII jest widoczna w pewnych morfologicznie prawidłowych nabłonkach ludzkiej piersi (7). Nasza praca sugeruje, że strata ta może nie być natychmiastowa, dopóki nie pojawią się dodatkowe perturbacje mutacyjne lub epigenetyczne. Jednak po wystąpieniu inicjującego zdarzenia onkogennego nasze dane wyraźnie pokazują, że redukcja TGF-a Reaktywność w przednowotworowym nabłonku sutka może dramatycznie zwiększyć ryzyko późniejszego tworzenia się guza. Tylko obecność aktywowanego Ha-Rasa w przednowotworowych komórkach M-II powoduje, że komórki te tworzą zmiany o cechach proliferacyjnej choroby sutka, a podczas 2-letniego okresu życia myszy około 20. 25% tych zmian będzie ostatecznie przejście do raka inwazyjnego (14). Połączenie zmniejszonego TGF-. odpowiedź i aktywowany HRAS spowodowały jednak, że nowotwory tworzyły się w 40. 60% miejsc wstrzykniętych w ciągu 65 dni, w którym to czasie żaden z komórek z normalnym TGF-a guzy powstałe w wyniku reakcji. Dane te są zgodne z naszą wcześniejszą pracą pokazującą, że transgeniczna nadekspresja DNR w mysim gruczole sutkowym, nie wpływając na spontaniczną guzogenezę w tkance gruczołu sutkowego, zwiększyła rozwój nowotworu po inicjacji chemicznym czynnikiem rakotwórczym (21). Podobne wyniki zaobserwowano w skórze, wątrobie, żołądku, prostacie i jelicie (17, 22. 24). Oczywiście, ważne będzie określenie spektrum zmian onkogennych, które mogą współdziałać z utratą TGF-a. odpowiedź na spowodowanie złośliwej konwersji w piersiach i innych nabłonkach. Nasze dane zdecydowanie sugerują jednak, że zmniejszona ekspresja T. RII, obserwowana klinicznie w podgrupie ludzkich hiperplazji nabłonka sutków bez atypii (7), może być markerem zwiększonego ryzyka z powodu zwiększonego prawdopodobieństwa złośliwej konwersji w obecności inicjowania zmian onkogennych. Nie tylko zmniejsza się TGF-. reakcja przyspiesza złośliwe przekształcanie we wczesnych stadiach powstawania raka piersi, ale ma również wpływ na późniejszy proces. Utrata TGF-. odpowiedź w linii komórkowej, która tworzy stosunkowo dobrze zróżnicowane raki (M-III), skutkowała zwiększoną szybkością wzrostu nowotworu, szybszą proliferacją i bardziej agresywną morfologią. W niedawnym badaniu klinicznym, zmniejszona ekspresja T. RII w DCIS i w inwazyjnym raku sutka korelowała z wyższym wskaźnikiem mitotycznym i wyższym stopniem złośliwości guza (8). Nasze dane silnie wspierają związek przyczynowy między utratą TGF-a odpowiedź i bardziej agresywny fenotyp guza na tych etapach karcynogenezy. Co ciekawe, w cytowanym wyżej badaniu klinicznym nie stwierdzono istotnej korelacji między zmniejszoną ekspresją T. RII w pierwotnym guzie sutka a stanem węzłów chłonnych (8). Rodzi to możliwość, że chociaż utrata TGF-. odpowiedź zwiększa tempo wzrostu i powoduje bardziej agresywną morfologię guza pierwotnego, nie promuje rozprzestrzeniania przerzutów
[hasła pokrewne: bodyspace efekty, lekarz medycyny pracy nysa, justfit ]
[hasła pokrewne: apteczka pierwszej pomocy nie powinna zawierać, lekarz medycyny pracy nysa, ile kalorii ma mozzarella ]