Genetyczne podstawy autoimmunizacji ad 8

Nowe technologie genomowe opracowane w ostatnim dziesięcioleciu umożliwiają teraz systematyczne badania złożonych chorób autoimmunologicznych. Setki odpowiednich loci są związane z chorobą autoimmunologiczną GWAS. Jednym ze sposobów zrozumienia patologicznych konsekwencji zmienności GWAS jest fenotypowa analiza komórek z kohorty osób genotypowanych. Omówiliśmy także podejścia na skalę systemową, które umożliwiły postęp od trafień GWAS do patogennych szlaków, obwodów transkrypcyjnych i typów komórek odpornościowych w określonych warunkach komórkowych. Postępy w zakresie adnotacji genomicznych i analiz integracyjnych powinny przyspieszyć wysiłki mające na celu połączenie ludzkich genotypów związanych z chorobą z określonymi fenotypami komórkowymi. Read more „Genetyczne podstawy autoimmunizacji ad 8”

Genetyczne podstawy autoimmunizacji

Choroby autoimmunologiczne dotyczą około 10% populacji. Podczas gdy rzadkie zespoły autoimmunizacji Mendla mogą wynikać z mutacji monogenicznych, zakłócając istotne mechanizmy centralnej i obwodowej tolerancji, bardziej powszechnymi ludzkimi chorobami autoimmunologicznymi są złożone zaburzenia, które powstają w wyniku interakcji między wielogenowymi czynnikami ryzyka a czynnikami środowiskowymi. Chociaż ryzyko przypisywane poszczególnym wariantom nukleotydów jest niewielkie, badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) mogą dostarczyć obiektywnego obrazu biologicznych ścieżek, które kierują ludzkimi chorobami autoimmunologicznymi. Interpretacja GWAS wymaga integracji wielu zbiorów danych genomicznych, w tym gęste genotypowanie, mapy cis-regulacyjne pierwotnych komórek odpornościowych i genotypowe badania ekspresji genów w odpowiednich typach komórek i warunkach komórkowych. Lepsze zrozumienie genetycznej podstawy autoimmunizacji może prowadzić do bardziej wyrafinowanego zrozumienia podstawowych fenotypów komórkowych, a ostatecznie do nowatorskiej diagnostyki i terapii celowanych. Read more „Genetyczne podstawy autoimmunizacji”

Niehamujący mutant domeny rusztowania jaskini-1 wzmacnia syntezę NO pochodzącą z eNOS i rozszerzenie naczyń u myszy ad 7

Oczywiste jest, że przyszłe badania mające na celu optymalizację Cavnoxin i potencjalnej konstrukcji małocząsteczkowej na bazie Cavnoxin dostarczyłyby nowych możliwości poprawy funkcji śródbłonka. Metody Kultura komórkowa. BAEC poniżej pasa 15, komórki COS i komórki HEK hodowano w DMEM (Invitrogen) uzupełnionym 5% FBS i x penicyliną / streptomycyną w nawilżonym inkubatorze w 37 ° C z 7% CO2 jak opisano. Transfekcja komórek i infekcja. Transfekcję komórek przeprowadzono jak opisano wcześniej (23). Read more „Niehamujący mutant domeny rusztowania jaskini-1 wzmacnia syntezę NO pochodzącą z eNOS i rozszerzenie naczyń u myszy ad 7”

Limfocyty T regulatorowe CD4 + CD25 + hamują odrzucanie alloprzeszczepu, w którym pośredniczą limfocyty T pamięci CD8 + za pośrednictwem mechanizmu zależnego od CD30 ad 7

Ta supresja była allospecyficzna, ponieważ komórki Treg indukowane przez aloantygeny stron trzecich nie opóźniały odrzucenia alloprzeszczepu. Analizy in vitro i in vivo ujawniły, że indukowane antygenem komórki Treg pobudzają apoptozę komórek T pamięci CD8 +, ale nie hamują ich proliferacji, co sugeruje, że apoptoza komórek T pamięci jest ważnym mechanizmem regulacji immunologicznej. Tłumienie odrzucenia alloprzeszczepu i zwiększona pamięć apoptozy komórek T były zależne od obecności CD30 na komórkach Treg i nienaruszonej interakcji CD30 / CD30L. To badanie zatem identyfikuje CD30 jako cząsteczkę, która jest krytyczna dla regulacji immunologicznej i dostarcza bezpośredni dowód, że patogenne komórki T pamięci są podatne na supresję w sposób specyficzny dla antygenu. Komórki T pamięci stanowią zagrożenie dla długoterminowego przeżycia przeszczepionych narządów poprzez pośredniczenie w odrzucaniu alloprzeszczepu pomimo trwającej immunosupresji (31). Read more „Limfocyty T regulatorowe CD4 + CD25 + hamują odrzucanie alloprzeszczepu, w którym pośredniczą limfocyty T pamięci CD8 + za pośrednictwem mechanizmu zależnego od CD30 ad 7”

Ceramidy jako modulatory metabolizmu komórkowego i całego ciała ad 6

Efekty ceramidu można zanegować przez nadekspresję konstytucyjnie aktywnych form Akt, identyfikując tę cząsteczkę jako niezbędny mediator efektów ceramidowych (80). Figura 3 Akumulacja acetamidu hamuje aktywację Akt. Głównym działaniem antyanabolicznym ceramidu jest jego silne hamowanie przez Akt, co powoduje zmniejszenie pobierania składników odżywczych i sygnalizację progową. SFA, nasycony kwas tłuszczowy; LBP, białko wiążące LPS. Ceramid hamuje działanie Akt dwoma odrębnymi mechanizmami: po pierwsze, promuje fosfatazę Akt 2A (91, 92), która jest podobno bezpośrednim celem sfingolipidu; po drugie, zapobiega translokacji Akt przez inny domniemany cel, PKC. Read more „Ceramidy jako modulatory metabolizmu komórkowego i całego ciała ad 6”

Toksyczne sole żółciowe indukują apoptozę hepatocytów gryzoni poprzez bezpośrednią aktywację Fas ad 7

Analizę immunoprecypitatu metodą Western blot przeprowadzono zgodnie z opisem w Methods. W celu potwierdzenia niezależnie pozornej indukowanej przez GCDC fasoligomeryzacji, komórki transfekowano DN FADD . GFP i badano po różnym traktowaniu (Fig. 9). Konstrukt ten koduje GFP poddany fuzji z DN FADD, skróconą cząsteczką sygnałową, która wiąże się z Fas, ale nie jest w stanie propagować sygnałów śmierci. Read more „Toksyczne sole żółciowe indukują apoptozę hepatocytów gryzoni poprzez bezpośrednią aktywację Fas ad 7”

Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt ad 7

Autorzy proponują, że Dkk1 produkowany przez komórki szpiczaka blokuje różnicowanie osteoblastów i promuje wczesną proliferację, prowadząc do zmniejszonej żywotności pluripotencjalnych komórek macierzystych, później przesuwając równowagę między osteoblastami i osteoklastami na korzyść osteoklastów (74). To następnie ułatwia lityczne zmiany w kości, które są cechą charakterystyczną tej bolesnej choroby. Chociaż ekspresja Dkk1 jest ograniczona do podzbioru pacjentów z ciężkim szpiczakiem mnogim, możliwe jest, że wczesna interwencja z aktywatorami sygnalizacji Wnt / a-katenina może spowolnić rozwój zmian kostnych u tych pacjentów. Ponownie, podczas gdy aktywacja sygnalizacji Wnt może zmniejszyć niektóre z bolesnych objawów spowodowanych nadmiernym wydzielaniem Dkk1, należy zachować wielką ostrożność w kierowaniu tej ścieżki u pacjentów z powodu możliwości zwiększenia progresji raka. Potencjał sygnalizowania Wnt jako cel farmakologiczny:. Read more „Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt ad 7”

Selektywna aktywacja i znaczenie funkcjonalne p38 aktywowana mitogenem kinaza białkowa w neutrofilach stymulowanych lipopolisacharydami ad 8

Hamowanie indukowanego LPS NF-kB może przyczyniać się do przejściowego zmniejszenia TNF-a. nagromadzenie mRNA obserwowano w stymulowanych LPS neutrofilach po wstępnym traktowaniu SB203580. Tak więc hamowanie zdarzeń transkrypcyjnych może stanowić jeden z mechanizmów, za pomocą których p38. Inhibitory MAPk blokują TNF-a wydanie. Należy jednak podkreślić, że spadek TNF-a Poziomy mRNA wynikające z hamowania p38 MAPk obserwuje się tylko podczas pierwszej godziny stymulacji LPS. Read more „Selektywna aktywacja i znaczenie funkcjonalne p38 aktywowana mitogenem kinaza białkowa w neutrofilach stymulowanych lipopolisacharydami ad 8”

Selektywna aktywacja i znaczenie funkcjonalne p38 aktywowana mitogenem kinaza białkowa w neutrofilach stymulowanych lipopolisacharydami

Aktywacja leukocytów przez bodźce prozapalne selektywnie inicjuje wewnątrzkomórkowe przekazywanie sygnału przez sekwencyjną fosforylację kinaz. Stymulacja lipopolisacharydów (LPS) ludzkich neutrofilów powoduje aktywację kinazy białkowej aktywowanej mitogenem p38 (MAPk); jednakże górny aktywator (-y) p38 MAPk jest nieznany, a konsekwencje aktywacji p38-MAPk pozostają w dużej mierze niezdefiniowane. Zbadaliśmy kinazę MAPk (MKK), która aktywuje p38 MAPk w odpowiedzi na LPS, izoformę p38 MAPk, które są aktywowane jako część tego szlaku, i odpowiedzi funkcjonalne, na które ma wpływ aktywacja p38 MAPk. Chociaż MKK3, MKK4 i MKK6 wszystkie aktywowały p38 MAPk w modelach eksperymentalnych, tylko MKK3 okazało się aktywować rekombinowany p38 MAPk w neutrofilach traktowanych LPS. Z zbadanych izoform p38 MAPk, tylko p38. Read more „Selektywna aktywacja i znaczenie funkcjonalne p38 aktywowana mitogenem kinaza białkowa w neutrofilach stymulowanych lipopolisacharydami”

Tłumaczenie represji HIF2 ekspresja u myszy z Chuvash polycythemia odwraca czerwienicę ad 6

Kiedy Tempol zwiększa aktywność wiązania IRE Irp1, HIF2. ekspresja zmniejsza się, co prowadzi do zmniejszenia ekspresji erytropoetyny i przywrócenia normalnych poziomów hematokrytu. HIF2. jest również związany z wieloma innymi chorobami VHL, w tym CCRCC i targetowaniem HIF2. ma ogromne znaczenie w leczeniu pacjentów z takimi chorobami (37, 38). Read more „Tłumaczenie represji HIF2 ekspresja u myszy z Chuvash polycythemia odwraca czerwienicę ad 6”