Genetyczne podstawy autoimmunizacji ad 8

Nowe technologie genomowe opracowane w ostatnim dziesięcioleciu umożliwiają teraz systematyczne badania złożonych chorób autoimmunologicznych. Setki odpowiednich loci są związane z chorobą autoimmunologiczną GWAS. Jednym ze sposobów zrozumienia patologicznych konsekwencji zmienności GWAS jest fenotypowa analiza komórek z kohorty osób genotypowanych. Omówiliśmy także podejścia na skalę systemową, które umożliwiły postęp od trafień GWAS do patogennych szlaków, obwodów transkrypcyjnych i typów komórek odpornościowych w określonych warunkach komórkowych. Postępy w zakresie adnotacji genomicznych i analiz integracyjnych powinny przyspieszyć wysiłki mające na celu połączenie ludzkich genotypów związanych z chorobą z określonymi fenotypami komórkowymi. Read more „Genetyczne podstawy autoimmunizacji ad 8”

Funkcjonalny receptor androgenowy nie jest wystarczający, aby umożliwić estradiolowi ochronę kości po gonadektomii u myszy z niedoborem receptora estradiolu ad 7

Jednak w przeciwieństwie do estradiolu i zgodnie z oczekiwaniami, testosteron jest w stanie utrzymać objętość kości u mężczyzn, niezależnie od ER .. Pokazujemy tutaj, że leczenie testosteronem zapobiega utracie masy wywołanej orchidektomią zarówno w przypadku WT, jak i ER. /. mężczyźni. Jest to zgodne z działaniem testosteronu in vitro (23), u mężczyzn z hipogonadyką (24, 25) i u myszy (ERKO) (26), co wyraźnie wskazuje, że hamowanie obrotu testosteronu i zapobieganie utracie masy kostnej nie odbywa się wyłącznie za pośrednictwem aromatyzacji testosteronu na estradiol. Read more „Funkcjonalny receptor androgenowy nie jest wystarczający, aby umożliwić estradiolowi ochronę kości po gonadektomii u myszy z niedoborem receptora estradiolu ad 7”

Niehamujący mutant domeny rusztowania jaskini-1 wzmacnia syntezę NO pochodzącą z eNOS i rozszerzenie naczyń u myszy ad 6

Cavnoxin zmniejsza napięcie naczyniowe w naczyniach WT. Pierścienie aortalne od myszy C57BL / 6 inkubowano z nocną krwinokselem w hodowli narządowej i odpowiedzi izometryczne na KCl i PE badano w mo- netach; n = 20 pierścieni od 5 myszy. Aorty były izolowane od myszy Cav-1 (B) lub eNOS-KO (C), traktowanych wcześniej Cavoxinem lub AP jak wyżej. Zarówno indukowane przez KCl jak i PE zmiany napięcia oceniano jak powyżej. Dane są średnie. Read more „Niehamujący mutant domeny rusztowania jaskini-1 wzmacnia syntezę NO pochodzącą z eNOS i rozszerzenie naczyń u myszy ad 6”

Limfocyty T regulatorowe CD4 + CD25 + hamują odrzucanie alloprzeszczepu, w którym pośredniczą limfocyty T pamięci CD8 + za pośrednictwem mechanizmu zależnego od CD30 ad 7

Ta supresja była allospecyficzna, ponieważ komórki Treg indukowane przez aloantygeny stron trzecich nie opóźniały odrzucenia alloprzeszczepu. Analizy in vitro i in vivo ujawniły, że indukowane antygenem komórki Treg pobudzają apoptozę komórek T pamięci CD8 +, ale nie hamują ich proliferacji, co sugeruje, że apoptoza komórek T pamięci jest ważnym mechanizmem regulacji immunologicznej. Tłumienie odrzucenia alloprzeszczepu i zwiększona pamięć apoptozy komórek T były zależne od obecności CD30 na komórkach Treg i nienaruszonej interakcji CD30 / CD30L. To badanie zatem identyfikuje CD30 jako cząsteczkę, która jest krytyczna dla regulacji immunologicznej i dostarcza bezpośredni dowód, że patogenne komórki T pamięci są podatne na supresję w sposób specyficzny dla antygenu. Komórki T pamięci stanowią zagrożenie dla długoterminowego przeżycia przeszczepionych narządów poprzez pośredniczenie w odrzucaniu alloprzeszczepu pomimo trwającej immunosupresji (31). Read more „Limfocyty T regulatorowe CD4 + CD25 + hamują odrzucanie alloprzeszczepu, w którym pośredniczą limfocyty T pamięci CD8 + za pośrednictwem mechanizmu zależnego od CD30 ad 7”

Ceramidy jako modulatory metabolizmu komórkowego i całego ciała ad 5

W przypadku otyłości działania te są zagrożone. Wpływ ceramidu jako antagonisty stymulowanego insuliną wychwytu glukozy wykazano w różnych modelach hodowli komórkowej i modelach gryzoni nadpodaż i otyłość lipidów. Analogi ceramidowe o krótkich łańcuchach upośledzają wychwyt glukozy stymulowany przez insulinę poprzez blokowanie stymulowanej insuliną translokacji transportera glukozy GLUT4 do błony plazmatycznej (70). Co więcej, gryzonie leczone myriocyną znacząco obniżają poziomy ceramidu w wątrobie i mięśniach i są chronione przed nasyconym kwasem tłuszczowym. oraz indukowane glukokortykoidem obniżenie szybkości wlewu glukozy podczas zaciskania hiperinsulinemowo-euglikemicznego (12). Read more „Ceramidy jako modulatory metabolizmu komórkowego i całego ciała ad 5”

Toksyczne sole żółciowe indukują apoptozę hepatocytów gryzoni poprzez bezpośrednią aktywację Fas ad 6

Dane te sugerują, że apoptoza wywołana solą żółciową obejmuje oddziaływanie zależne od FADD / kaspazy 8p. W dalszym poparciu tej hipotezy zaobserwowaliśmy, że przejściowa transfekcja dominującym negatywnym konstruktem FADD (DN-FADD) hamuje także apoptozę indukowaną przez GCDC (ryc. 5). Figura 5MC159 lub DN FADD . GFP hamuje apoptozę w komórkach McNtcp.24 traktowanych GCDC. Read more „Toksyczne sole żółciowe indukują apoptozę hepatocytów gryzoni poprzez bezpośrednią aktywację Fas ad 6”

Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt ad 7

Autorzy proponują, że Dkk1 produkowany przez komórki szpiczaka blokuje różnicowanie osteoblastów i promuje wczesną proliferację, prowadząc do zmniejszonej żywotności pluripotencjalnych komórek macierzystych, później przesuwając równowagę między osteoblastami i osteoklastami na korzyść osteoklastów (74). To następnie ułatwia lityczne zmiany w kości, które są cechą charakterystyczną tej bolesnej choroby. Chociaż ekspresja Dkk1 jest ograniczona do podzbioru pacjentów z ciężkim szpiczakiem mnogim, możliwe jest, że wczesna interwencja z aktywatorami sygnalizacji Wnt / a-katenina może spowolnić rozwój zmian kostnych u tych pacjentów. Ponownie, podczas gdy aktywacja sygnalizacji Wnt może zmniejszyć niektóre z bolesnych objawów spowodowanych nadmiernym wydzielaniem Dkk1, należy zachować wielką ostrożność w kierowaniu tej ścieżki u pacjentów z powodu możliwości zwiększenia progresji raka. Potencjał sygnalizowania Wnt jako cel farmakologiczny:. Read more „Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt ad 7”

Selektywna aktywacja i znaczenie funkcjonalne p38 aktywowana mitogenem kinaza białkowa w neutrofilach stymulowanych lipopolisacharydami ad 7

Wpływ hamowania in vivo p38. MAPk na aktywacji NF-kB. Neutrofile zawieszano w obecności lub nieobecności SB203580 (10 (M) przez 60 min w 37 ° C, a następnie stymulowano LPS (100 ng / ml) przez 20 minut w 37 ° C lub pozostawiono niestymulowane. Ekstrakty jądrowe następnie przygotowano i analizowano w EMSA przy użyciu sondy oligonukleotydowej NF-kB. Ten blot reprezentuje trzy kolejne eksperymenty. Read more „Selektywna aktywacja i znaczenie funkcjonalne p38 aktywowana mitogenem kinaza białkowa w neutrofilach stymulowanych lipopolisacharydami ad 7”

Ratowanie odporności przeciwdrobnoustrojowej za pośrednictwem limfocytów T CD8 z nieswoistym bodźcem zapalnym ad 8

Wynik ten sugeruje, że efektorowe komórki T CD8 oddziałują z otaczającymi komórkami w sposób niezależny od antygenu, odbierając bodźce, które zmieniają ich różnicowanie i potencjał funkcji pamięci. Tworzenie immunologicznych synaps pomiędzy limfocytami T a komórkami dendrytycznymi przy braku pokrewnego antygenu jest zgodne z poglądem, że interakcje międzykomórkowe niezależne od antygenu mogą dostarczać znaczących bodźców, które modyfikują funkcję komórek T (37, 38). Ponieważ stymulacja CD40 nie zwiększyła liczby przeniesionych komórek T CD8 specyficznych wobec L. monocytogenes u naiwnych biorców, jest mało prawdopodobne, aby zwiększenie przeżywalności in vivo lub proliferacji infuzowanych CTL odpowiadało ich zwiększonej zdolności do zapewniania ochrony. Bardziej prawdopodobne jest, że CTL zostały przeprogramowane podczas infuzji, optymalizując ich zdolność do proliferacji i wywierania funkcji efektorowych po prowokacji bakteryjnej. Read more „Ratowanie odporności przeciwdrobnoustrojowej za pośrednictwem limfocytów T CD8 z nieswoistym bodźcem zapalnym ad 8”

Tłumaczenie represji HIF2 ekspresja u myszy z Chuvash polycythemia odwraca czerwienicę ad 6

Kiedy Tempol zwiększa aktywność wiązania IRE Irp1, HIF2. ekspresja zmniejsza się, co prowadzi do zmniejszenia ekspresji erytropoetyny i przywrócenia normalnych poziomów hematokrytu. HIF2. jest również związany z wieloma innymi chorobami VHL, w tym CCRCC i targetowaniem HIF2. ma ogromne znaczenie w leczeniu pacjentów z takimi chorobami (37, 38). Read more „Tłumaczenie represji HIF2 ekspresja u myszy z Chuvash polycythemia odwraca czerwienicę ad 6”