Selektywna aktywacja i znaczenie funkcjonalne p38 aktywowana mitogenem kinaza białkowa w neutrofilach stymulowanych lipopolisacharydami ad 8

Hamowanie indukowanego LPS NF-kB może przyczyniać się do przejściowego zmniejszenia TNF-a. nagromadzenie mRNA obserwowano w stymulowanych LPS neutrofilach po wstępnym traktowaniu SB203580. Tak więc hamowanie zdarzeń transkrypcyjnych może stanowić jeden z mechanizmów, za pomocą których p38. Inhibitory MAPk blokują TNF-a wydanie. Należy jednak podkreślić, że spadek TNF-a Poziomy mRNA wynikające z hamowania p38 MAPk obserwuje się tylko podczas pierwszej godziny stymulacji LPS. To sugeruje, że utrzymujące się hamowanie TNF-a synteza wynikająca z p38. Blokada MAPK musi wiązać się z dodatkowymi mechanizmami i zwiększa możliwość potranskrypcyjnej roli p38. MAPk w kontekście TNF-a produkcja. Zgodnie z naszymi danymi, wiele badań dostarczyło dowodów na efekty transkrypcyjne i translacyjne p38 MAPk. W liniach komórkowych doniesiono, że inhibitory p38 MAPk obniżają ekspresję kilku genów. W szczególności wywołany LPS m-c-Jun w komórkach RAW 264.7 (14), mRNA IL-6 indukowany przez TNF-a w komórkach L929 (24) i indukowany przez IL-1 (3 indukowany syntaza prostaglandynowego endonadtlenku-2 mRNA w pierwotnych monocytach ( 25) zmniejsza się przez hamowanie p38 MAPk. Warto zauważyć, że geny kodujące IL-6, TNF-a i syntazę endo-tlenku prostaglandyny-2 wszystkie zależą od NF-kB (choć w różnym stopniu) pod względem indukowalnej ekspresji (26) i że oba p38 MAPk i ERK MAPk zostały doniesiono o obniżeniu ekspresji genu IL-6 indukowanego przez TNF-a przez interferowanie z transkrypcją zależną od NF-kB2 w komórkach L929 (27). Hamowanie stymulowanej LPS IL-1 i TNF-a wytwarzanie przez p38 inhibitorów MAPK w komórkach THP-1 występuje na poziomie translacji (4). W komórkach tych SK i F86002 miały niewielki wpływ na TNF-a. Stwierdzono, że poziomy mRNA hamują TNF-a. translacja mRNA przez indukcję przesunięcia TNF-a mRNA z polisomów (aktywnie tłumaczone) na wolny mRNA (nieaktywny translacyjnie) (28). Jednym możliwym mechanizmem, za pomocą którego p38 MAPk mógłby regulować translację, może być aktywacja kinazy oddziałującej z MAPk, która fosforyluje eukariotyczny czynnik inicjacji translacji eIF-4E (29) i wiadomo, że odgrywa kluczową rolę w regulacji translacji w komórkach ssaczych. . Istnieją znaczące różnice między monocytami / makrofagami i neutrofilami w odniesieniu do roli p38 MAPk w TNF-a. synteza. Ostatnie doniesienia w stymulowanych LPS komórkach RAW 264.7 wykazały działanie regulacyjne p42 / 44 (ERK) MAPk na TNF-a. transkrypcja i znacząca rola kaskady MEKK1 / MEK4 / JNK na TNF-a tłumaczenie (30). W linii komórkowej mastocytów RBL-2H3, produkcja TNF-a jest związany z aktywacją p42 MAPk, ale nie p38 MAPk (31). Jednakże w ludzkich monocytach rola aktywacji p38 MAPk w indukcji TNF-a i IL-1. wydanie zostało zaproponowane (4, 32). Przeciwnie, my i inni wykazaliśmy, że MAP42 p42 / 44 (ERK) nie są aktywowane w ludzkich neutrofilach w odpowiedzi na LPS (5, 7) i że zdolność do aktywowania JNK zmniejsza się, gdy komórki promielocytowe HL-60 różnicują się w neutrofile ( 15). Różnice te potwierdzają obserwację, że kaskady MAPK mogą służyć szerokiemu zakresowi celów, w zależności od kontekstu komórkowego i regulacji w górę (1). Coraz więcej dowodów potwierdza wniosek, że regulacyjne wpływy p38 MAPk mogą zachodzić niezależnie od syntezy białka lub w miejscu (miejscach) transkrypcji i / lub translacji w różnym stopniu w sposób specyficzny dla genu. Dalsza swoistość wynika z zdolności różnych typów komórek do korzystania z kaskad MAPK w odmienny sposób w odpowiedzi na identyczne bodźce. Wyniki te podkreślają znaczenie zdefiniowania szlaków sygnałowych w warunkach fizjologicznych w pierwotnych komórkach ludzkich. Podziękowania Dziękujemy firmie Carl Manthey za porady techniczne i zachętę. Praca została wsparta przez National Institutes of Health granty K08 HL-03657, HL-40784, HL-34303, HL-09640 i GM-30324. PP McDonald jest stuletnim członkiem Kanadyjskiej Rady ds. Badań Medycznych.
[więcej w: kalkulator kalorii na mase, odkwaszanie organizmu przepisy, justfit ]
[hasła pokrewne: właściwości olejku rycynowego, przepis na chleb bez zakwasu, choleryk z brooklynu cda ]