Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt

Białka Wnt to rodzina wydzielanych białek, które regulują wiele aspektów wzrostu, różnicowania, funkcji i śmierci komórek. Poczyniono znaczne postępy w naszym zrozumieniu powiązań molekularnych między sygnalizacją Wnt a rozwojem kości i przebudową, ponieważ początkowe doniesienia wskazują, że mutacje receptora 5 receptora lipoprotein o niskiej gęstości białka Wnt (LRP5) są powiązane przyczynowo ze zmianami w masie kości człowieka . Spośród szlaków aktywowanych przez Wnt, sygnalizuje ona szlak kanoniczny (tj. Wnt / a-katenina), który zwiększa masę kości poprzez szereg mechanizmów, w tym odnowę komórek macierzystych, stymulację replikacji preosteoblastów, indukcję osteoblastogenezy i hamowanie osteoblast i apoptoza osteocytów. Ta droga stanowi kuszący cel opracowywania leków do walki z chorobami szkieletowymi, ponieważ sygnalizacja Wnt / a-katenina składa się z serii interakcji molekularnych, które oferują potencjalne miejsca do interwencji farmakologicznej. Rozważając możliwości odkrycia leków anabolicznych w tym obszarze, należy wziąć pod uwagę wiele czynników, w tym (a) role sygnalizowania Wnt dla rozwoju, przebudowy i patologii kości; (b) w jaki sposób interwencje farmakologiczne ukierunkowane na tę drogę mogą w szczególny sposób leczyć osteoporozę i inne aspekty zdrowia układu kostnego; oraz (c) czy cele w ramach tej ścieżki są podatne na interwencję lekową. W niniejszym przeglądzie omawiamy bieżące zrozumienie tej ścieżki pod względem biologii kości i oceniamy, czy celowanie tą drogą może dostarczyć nowych leków w leczeniu typowych zaburzeń kości. Sygnalizacja Wnt / y – sygnalizacja Wnt odgrywa istotną rolę w rozwoju i utrzymaniu wielu narządów i tkanek, w tym kości (1). Chociaż białka Wnt sygnalizują kilka szlaków regulujących wzrost, różnicowanie, funkcję i śmierć komórek, szlak Wnt / a-katenina lub kanoniczny wydaje się być szczególnie ważny dla biologii kości (patrz odnośniki 2, 3). Złożoność szlaku sygnałowego Wnt / a-katenina w wielu typach komórek została omówiona w innym miejscu (4, 5), a zarys ścieżki przedstawiono na Figurze 1. Jeśli Wnt nie ulegają ekspresji lub jeśli ich wiązanie z receptorami jest zahamowane degradację (3-kateniny ułatwia interakcje z kompleksem białkowym składającym się z gruczolakowatej polipowatości coli (APC), aksyny i kinazy syntazy glikogenu 3 (GSK3). APC i axin działają jako białka szkieletowe, pozwalając GSK3 na wiązanie i fosforylowanie P-kateniny, identyfikując ją do degradacji za pośrednictwem szlaku ubikwityny / proteasomu pośredniczonego przez P-PDCP. Aktywacja sygnalizacji Wnt / a-katenina zachodzi po związaniu Wnt z domieszkowanym receptorem frizzled domeny 7-transbłonowej i receptorami 5 i 6 białka lipoprotein o niskiej gęstości (LRP5 / 6) (Figura 1). Sygnały są generowane przez białka Disheveled, Axin i Frat-1, które rozrywają kompleks białkowy i hamują aktywność GSK3, powodując w ten sposób hipofosforylację jego substratu, P-kateniny (6). Ustabilizowana a-katenina gromadzi się następnie w cytozolu i przemieszcza się do jądra, gdzie ten koaktywator transkrypcji oddziałuje z czynnikami transkrypcyjnymi czynnika wiążącego czynnik limfocytowy / czynnik wiążący czynnik wzmacniający limfatyczny (TCF / LEF), aby pośredniczyć w wielu efektach Wnt na transkrypcję genu. Wiązanie (3-kateniny wypiera transkrypcyjne korepresory (np. Mediator wyciszający receptorów retinoidowych i tarczycowych oraz korektor jądrowy receptora [SMRT / NCoR]) związane z TCF / LEF i rekrutuje koaktywatory transkrypcji (np. P300 i element wiążący cAMP element reakcji a [p300] / CBP]) (7). Sygnalizacja Wnt jest ściśle regulowana przez członków kilku rodzin wydzielonych antagonistów. Interakcje między Wnts i receptorami są skrępowane przez członków rodziny sekrecyjnych białek związanych z frizzled (sFRP) i czynnika hamującego Wnt (WIF-1, Figura 1). Aktywność koreceptora LRP5 / 6 jest hamowana przez członków sklerostyny (produkt genu SOST) i rodzin Dickkopf (Dkk), z których wszystkie wiążą LRP5 / 6. Dkk1, -2 i -4 wiążą się z różnymi powinowactwami do LRP5 i LRP6. Interakcja kompleksu Dkk / LRP z kremenem internalizuje kompleks w celu degradacji, zmniejszając w ten sposób liczbę korektorów Wnt dostępnych do sygnalizacji (8). Sygnalizacja Wnt reguluje masę kostną Na masę kostną wpływa równowaga osiągnięta między komórkami kościotwórczymi (osteoblastami) a komórkami resorbującymi kość (osteoklasty). Mutacje utraty funkcji w ludzkim LRP5 są związane z zespołem osteoporozy-pseudogluoma, który charakteryzuje się niską gęstością mineralną kości i kruchością kości (9). W przeciwieństwie do tego, mutacje na N-końcu ludzkiego LRP5 (np. G171V), które zmniejszają powinowactwo LRP5 do Dkk1 są związane z wysoką masą kości (10. 12)
[więcej w: odkwaszanie organizmu przepisy, właściwości olejku rycynowego, just fit ]
[więcej w: tabletki na nerwy bez recepty, żel pod prysznic bez sls, stosowanie tabletek antykoncepcyjnych ]