Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt ad

Te ludzkie fenotypy kości są w dużej mierze oparte na modelach zwierzęcych ze zmienioną ekspresją LRP5. Na przykład Lrp5. /. myszy mają fenotyp niskiej masy kostnej z powodu zmniejszonej proliferacji komórek prekursorowych (13). Ponadto, myszy, które nadeksprymują mutanta G171V LRP5 w osteoblastach mają zwiększoną aktywność osteoblastów, zmniejszoną apoptozę osteoblastów (Figura 2) i fenotyp wysokiej masy kostnej przypominający ten obserwowany u ludzi z tą mutacją (14). Interesujące jest, że nadekspresja Lrp5 typu dzikiego prowadzi do bardziej subtelnego fenotypu kości, co sugeruje, że mutant G171V ma fenotyp wzmocnienia w funkcji sugerujący mechanizm dominujący-pozytywny. Utrata gęstości mineralnej kości w Lrp5. /. myszy są dodatkowo zaostrzane przez utratę allelu Lrp6, co sugeruje, że Wnt sygnalizuje zarówno koreceptory LRP5, jak i LRP6, aby wpływać na masę kostną (15). Wreszcie, zakłócenie endogennych inhibitorów LRP, takich jak Dkk1 (11) lub sklerostyna (16), zwiększa zdolność Wnt do stabilizacji (3-ketenyny i stymulowania osteogenezy, co dodatkowo potwierdza dowody, że przekazywanie sygnału z koreceptorów LRP jest ważne dla rozwoju kości. Figura 2Wnt / P-sygnalizacja kateninowa reguluje osteogenezę poprzez wiele mechanizmów. Wnts tłumi alternatywne szlaki różnicowania mezenchymalnego, takie jak różnicowanie adipocytów i chondrocytów i promuje różnicowanie, proliferację i aktywność mineralizacji osteoblastów podczas blokowania apoptozy osteoblastów. Zwiększając stosunek osteoprotegeryny (OPG) do RANKL, a-katenina hamuje osteoklastogenezę. Zielone znaki plus oznaczają pozytywne efekty Wnt; czerwone minusowe znaki wskazują hamujące działanie Wnt. Dlx5, homeobox dystalny mniej 5; MSC, mezenchymalne komórki macierzyste; Msx2, msh homeobox homolog 2; Osx, osterix; Runx2, czynnik transkrypcyjny związany z błoną 2. Bezpośrednie role dla sygnalizacji Wnt w regulacji tworzenia kości beleczkowej i masy kostnej były dalej wspierane przez badania myszy bez rozpuszczalnego inhibitora Wnt sFRP1 (17). Te myszy wykazują zmniejszoną apoptozę osteocytów i osteocytów in vivo, i wynikają z pracy z komórkami pochodzącymi ze szpiku z Sfrp1p /. myszy sugerują, że oprócz zapobiegania apoptozie, sygnalizacja Wnt może również zwiększać kość poprzez stymulowanie różnicowania i replikacji osteoblastów (Figura 2). Podczas gdy fenotypy kostne obserwowane u myszy ze zmienioną ekspresją lub aktywnością receptorów Wnt lub inhibitorów wspierają prosty i bezpośredni związek między sygnalizacją Wnt a masą kostną, związek pomiędzy członkami szlaku sygnałowego Wnt i biologią kości będzie niewątpliwie bardziej złożony. Na przykład niedawny raport wskazuje, że zgodnie z oczekiwaniem aktywacja sygnalizacji Wnt / a-kateniny indukuje osteoblastogenezę i że te efekty są blokowane przez Dkk1 (18). Jednak w trakcie osteoblastogenezy Wnt / a – sygnalizacja kateninowa. przypuszczalnie zainicjowany przez Wnt7b. indukuje ekspresję Dkk2, co jest następnie zaskakująco potrzebne do późniejszej mineralizacji. Tak więc Dkk2. /. myszy mają zwiększoną wydzielaną matrycę (osteoid), ale upośledzoną mineralizację, zakończoną fenotypem osteopenii (18). Podczas gdy mineralizacja jest częściowo uratowana in vitro przez Dkk2, inny inhibitor sygnalizacji Wnt, sFRP3, nie stymuluje mineralizacji, co sugeruje, że Dkk2 może działać poprzez mechanizm odmienny od aktywności antagonizującej Wnt. Ta koncepcja nie jest bezprecedensowa, ponieważ sFRP1 hamuje osteoklastogenezę poprzez wiązanie aktywatora receptora ligandu NF-kB (RANKL, pozycja 19) i wznawia wzrost aksonów poprzez interakcje z frizzled 2 (20). Chociaż znaczenie funkcjonalne nie jest znane, inne inhibitory Wnt, takie jak WIF-1 i sFRP2, mogą być również indukowane w osteoblastach (21). Podsumowując, badania te sugerują, że endogenna sygnalizacja Wnt odgrywa ważną rolę w osteoblastogenezie i tworzeniu kości (10. 18); jednak, które z 19 Wnts są zaangażowane, nie zostały jeszcze określone. Jest prawdopodobne, że aktywność Wnt w szpiku kostnym zmienia się na różnych etapach rozwoju i ma istotny wkład kilku Wnt. Jednym z nich może być Wnt7b, który jest indukowany podczas osteoblastogenezy (18, 22). Innym jest Wnt10b, który jest wyrażany w szpiku kostnym (23, 24), a jego niedobór prowadzi do zmniejszenia beleczkowej masy kostnej, gęstości mineralnej kości i poziomu osteokalcyny w surowicy (24). Ponadto, Wnt1, Wnt4 i Wnt14 ulegają ekspresji w tkankach tkanki kostnej i osteoblastach (13), a Wnt1 i Wnt3a są indukowane przez białko morfogenetyczne kości 2 (BMP-2) w mezenchymalnej linii komórek prekursorowych (25). Jednakże, ponieważ Wnt działają przez autokrynne i parakrynne mechanizmy, analiza tych Wnt, które specyficznie przyczyniają się do tworzenia kości, jak również receptory z lekiem, które pośredniczą w ich działaniu, będzie wymagać analizy in situ ekspresji genów w kości i szpiku i potwierdzenia przez podejścia genetyczne. Wnt reguluje osteoblastogenezę poprzez szlak kanoniczny Jednym z mechanizmów, w których przekazywanie sygnałów przez Wnt zwiększa tworzenie kości, jest stymulacja rozwoju osteoblastów, a także
[podobne: justfit, stosowanie tabletek antykoncepcyjnych, lekarz medycyny pracy nysa ]
[przypisy: solarium tychy, bodyspace efekty, just fit ]