Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt ad 5

Niedawny raport wskazał, że regulator transkrypcji, koaktywator transkrypcji z domeną PDZ (TAZ), pośredniczy w działaniu BMP-2 na losy mezenchymalnej komórki poprzez hamowanie PPAR-a. aktywność podczas stymulacji Runx2; jednakże nie doniesiono o potencjalnej roli, w której pośredniczy TAZ sygnalizacja Wnt / a-katenina (58). Apoptoza. Indukcja przyrostu kości w modelach myszy ze zwiększoną sygnalizacją Wnt wynika po części ze zmniejszonej apoptozy osteoblastów i osteocytów (14, 17, 59). Sygnalizacja Wnt hamuje apoptozę w odpowiedzi na szeroką gamę zniewag komórkowych, w tym czynników chemioterapeutycznych i deprywacji w surowicy (60. 62). Zapobieganie apoptozie występuje w wielu różnych modelach komórkowych, w tym prekursorach mezenchymalnych, preosteoblastach i osteoblastach. Podczas gdy sygnalizacja kanonicznymi Wnt wydaje się powszechnie chronić przed apoptozą poprzez mechanizmy obejmujące k-keneninę i aktywację PI3K / Akt, inne aspekty mechaniczne są zależne od typu komórki. Na przykład w komórkach nabłonka jelita szczura indukcja cyklooksygenazy-2 i indukowanego przez Wnt białka (WISP-1), ale nie Bcl-2, są krytyczne dla represji apoptozy powodowanej przez c-myc (60). W preadipocytach zwiększone wytwarzanie insulinopodobnych czynników wzrostu wykorzystuje mechanizm autokrynny / parakrynny do blokowania apoptozy z powodu deprywacji surowicy (61). Wreszcie, w preosteoblastach wymagana jest aktywacja Src, ERK i Akt przez Wnt3a w celu zapobiegania apoptozie. W tym modelu komórkowym sygnalizacja Wnt indukuje ekspresję Bcl-2 w procesie wymagającym aktywnego ERK (62). Mechanizm lub mechanizmy, za pomocą których sygnalizacja Wnt / a-katenina powoduje wzrost liczby osteoblastów i osteocytów in vivo, nie zostały jeszcze określone. Wnt sygnalizacja jako przyczyna i leczenie chorób kości Historycznie choroby utraty kości leczono środkami blokującymi resorpcję kości; jednak ten rodzaj terapii stymuluje jedynie niewielki wzrost gęstości mineralnej kości, a pacjenci z osteoporozą zachowują podwyższone ryzyko złamania. Wraz z wprowadzeniem do praktyki klinicznej teryparatydu (ludzkiego parathormonu 1. 34), wprowadzono możliwość leczenia pacjentów z leczeniem anabolicznym (63). Dowiedziono, że lek ten zmniejsza ryzyko złamań kręgów i nie-kręgu u pacjentów z osteoporozą po menopauzie (64). Farmaceutyki, które specyficznie aktywują szlak Wnt / a-kateniny w kościach, również posiadają ogromną obietnicę jako środki anaboliczne, które mogą dodawać lub uzupełniać leczenie teryparatydem (3). Potencjalne populacje pacjentów mogą obejmować populacje z osteopenią lub osteoporozą z powodu (a) przyczyn niezwiązanych z sygnalizacją Wnt i przyczyn, które nie pogarszają efektów sygnalizowania Wnt na tworzenie kości i (b) wad sygnalizacji Wnt, o ile lek działa w dół od wada. W każdym programie odkrywania leków kwestie bezpieczeństwa są najważniejsze, szczególnie w przypadku leczenia przewlekłej choroby kości, która prawdopodobnie wiąże się z długotrwałą terapią. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku aktywatorów sygnalizacji Wnt / a-kateniny, ponieważ Wnt po raz pierwszy zidentyfikowano jako miejsca insercji dla mysiego wirusa guza sutkowego (64), a ponieważ mutacje w APC i a-keteninie, które zwiększają sygnalizację Wnt, są związane z okrężnicą i innymi nowotworami (65). Rozważając, jak najlepiej ukierunkować odkrycie leku na szlaku Wnt / a-kateniny, identyfikacja i przeszukiwanie w górę w szlaku jest bardziej obiecujące niż kierowanie na. -Kotteninę i dalsze zdarzenia. Na przykład, ludzie i myszy ze zmienioną ekspresją LRP5, sFRP1 i Wnt10b mają zmiany w masie kostnej przy stosunkowo niewielkich efektach gdzie indziej (9, 17, 24). Skutki uboczne terapii lekowej skierowanej na szlak Wnt / a-kateniny są nieznane. Funkcjonalna haploinsufficiency dla LRP5 może powodować rodzinną wysiękową witreoretinopatię (66), a aktywacja sygnalizacji Wnt10b w tłuszczu zmniejsza otyłość i zwiększa grubość skóry (67). Przeciwnie, zmiana ekspresji P-kateniny powoduje głębokie efekty rozwojowe (68, 69), a w kości reguluje osteoblastogenezę, osteoklastogenezę i prawdopodobieństwo łagodnych osteomatów (34, 38, 40). Podkreśla to również, że leki należy wybierać ze względu na umiarkowane działanie na ścieżce, ponieważ silne aktywatory będą miały znacznie większe prawdopodobieństwo działania w tkankach niedocelowych.
[więcej w: justfit, stosowanie tabletek antykoncepcyjnych, body space tychy ]
[patrz też: kalkulator zapotrzebowania kalorycznego na mase, odkwaszanie organizmu przepisy, apteczka pierwszej pomocy nie powinna zawierać ]