Ratowanie odporności przeciwdrobnoustrojowej za pośrednictwem limfocytów T CD8 z nieswoistym bodźcem zapalnym

Rekonstytucja ochronnej odporności przez adoptywne przeniesienie komórek T specyficznych dla patogenu była skuteczna u pacjentów z zaburzoną odpornością komórkową. Wydajność in vivo ekspandowanych in vitro CD8 CTL jest jednak zmienna. Na przykład, adoptywnie przeniesione specyficzne dla Listeria monocytogenes specyficzne CDL CD8 nadają jedynie odporność ochronną, jeśli infekcja wywołana prowokacją wystąpi w ciągu 48 godzin po infuzji komórek T. Tutaj pokazujemy, że przeniesione CTL utrzymują się w przedziałach limfatycznych przez wiele tygodni, ale ich odpowiedź na prowokację bakteryjną zmniejsza się w pierwszym tygodniu po transferze. Podczas gdy komórki T przenoszone na mniej niż 48 godzin przed zakażeniem ulegają proliferacji, komórki przenoszone 7 dni przed infekcją umierają. Co godne uwagi, traktowanie myszy anty-CD40 w czasie infuzji limfocytów T przenosi przeniesione komórki T, pozwalając im na proliferację i nadanie odporności ochronnej po prowokacji bakteryjnej 7 dni później. Nasze badanie pokazuje, po raz pierwszy, zgodnie z naszą wiedzą, że bodźce z udziałem CD40 mogą wpływać na aktywację komórek T CD8 niezależnie od jednoczesnego narażenia na antygen. Zdolność do modulowania długoterminowej odpowiedzi limfocytów T CD8 za pomocą przejściowego niespecyficznego bodźca zapalnego ma implikacje dla immunoterapii adoptywnej. Wprowadzenie Terapia adoptywna limfocytów T może przywracać odporność swoistą dla patogenu i skutecznie leczyć nowotwory związane z Epstein-Barr i zapobiegać infekcjom cytomegalowirusa u biorców przeszczepu szpiku kostnego (1-3). Optymalizacja czasu trwania odporności ochronnej powodowanej przez infuzje komórek T pozostaje ważnym wyzwaniem. Badania biorców przeszczepów szpiku kostnego i pacjentów z AIDS, a także praca na modelach zwierzęcych, wskazują, że utrzymywanie się funkcjonalnych CTL CD8 jest zmniejszone przez brak limfocytów T CD4 (4. 6). Podejścia mające na celu zwiększenie przeżywalności CTL CD8 po transferze obejmowały jednoczesne podawanie IL-2, transfekcję CTL z chimerycznymi receptorami GM-CSF / IL-2 i kotransfer komórek T CD4 specyficznych dla patogenu (7, 8). Ostatnie badania sugerują, że ligacja CD40 może być wykorzystana do wzmocnienia odpowiedzi komórek T CD8 na dwa trwałe wirusy, wirus HIV i wirusa opryszczki pospolitej (9. 11). CD40 jest członkiem rodziny receptorów TNF i ulega ekspresji na różnych komórkach, w tym limfocytach B i T, komórkach dendrytycznych, monocytach, makrofagach, eozynofilach i komórkach śródbłonka (12). Stymulacja CD40 przez jego ligand, CD154, ma protonowe działanie immunomodulujące, które obejmuje regulację w górę cząsteczek kostymulujących B7.1 / B7.2 (13-15). Wkład szlaku kostymulacyjnego B7 / CD28 w indukcję i utrzymanie efektorowych odpowiedzi komórek T CD8 badano w wirusowych i bakteryjnych modelach infekcji, z różnymi wynikami w zależności od patogenu. Względna zależność odpowiedzi CT8 CD8 od sygnałów za pośrednictwem CD40 prawdopodobnie odzwierciedla różnice w aktywacji wrodzonych odpowiedzi zapalnych (16. 18). Listeria monocytogenes, fakultatywna bakteria wewnątrzkomórkowa, indukuje silne odpowiedzi limfocytów T CD8, które pośredniczą w długoterminowej odporności ochronnej u myszy (19, 20). Prawdopodobnie dlatego, że ta infekcja bakteryjna indukuje wybujałą odpowiedź zapalną, stymulowanie komórek T CD8 podczas pierwotnej infekcji nie zależy od aktywacji szlaku sygnalizacji CD40 / CD154 (18, 21). Jednak odpowiedzi limfocytów T CD8 są zmniejszone pod nieobecność CD28, co wskazuje, że mechanizmy zapalne inne niż CD40 promują kostymulację B7 / CD28 (17). Adopcyjne przenoszenie limfocytów T CD8 specyficznych dla L. monocytogenes nadaje ochronną odporność na nie naiwne myszy biorcy (22, 23). Co ważne, przeniesione limfocyty T CD8 szybko tracą swoją skuteczność, i ogólne jest to, że myszy biorcy poddane prowokacji tydzień po infuzji komórek T utraciły odporność ochronną (24, 25). Mechanizm utraty ochrony pozostaje nieokreślony. W niniejszym badaniu scharakteryzowano przeżycie, aktywację i proliferację adoptywnie przenoszonych CTL swoistych dla L. monocytogenes u myszy biorców. Stwierdziliśmy, że przeniesione komórki T utrzymują się, ale tracą zdolność do proliferacji i nadawania ochrony podczas pierwszego tygodnia po infuzji. Co godne uwagi, zdolność reagowania i zdolność ochronną przeniesionych komórek T CD8 można znacznie poprawić przez nieswoistą aktywację szlaku sygnałowego CD40. Badania te sugerują, że modulacja przedziału limfocytów T niespecyficznymi bodźcami zapalnymi może wpływać na zdolność przeciwdrobnoustrojową limfocytów T specyficznych względem antygenu. Metody Myszy i bakterie. Myszy BALB / c otrzymano z The Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine, USA). Myszy Thy1.1 zostały pierwotnie uzyskane od Charles Surh (The Scripps Research Institute, La Jolla California, USA)
[hasła pokrewne: apteczka pierwszej pomocy nie powinna zawierać, solarium tychy, tabletki na nerwy bez recepty ]
[hasła pokrewne: just fit, justfit, kapsuła tychy ]