Ratowanie odporności przeciwdrobnoustrojowej za pośrednictwem limfocytów T CD8 z nieswoistym bodźcem zapalnym ad 8

Wynik ten sugeruje, że efektorowe komórki T CD8 oddziałują z otaczającymi komórkami w sposób niezależny od antygenu, odbierając bodźce, które zmieniają ich różnicowanie i potencjał funkcji pamięci. Tworzenie immunologicznych synaps pomiędzy limfocytami T a komórkami dendrytycznymi przy braku pokrewnego antygenu jest zgodne z poglądem, że interakcje międzykomórkowe niezależne od antygenu mogą dostarczać znaczących bodźców, które modyfikują funkcję komórek T (37, 38). Ponieważ stymulacja CD40 nie zwiększyła liczby przeniesionych komórek T CD8 specyficznych wobec L. monocytogenes u naiwnych biorców, jest mało prawdopodobne, aby zwiększenie przeżywalności in vivo lub proliferacji infuzowanych CTL odpowiadało ich zwiększonej zdolności do zapewniania ochrony. Bardziej prawdopodobne jest, że CTL zostały przeprogramowane podczas infuzji, optymalizując ich zdolność do proliferacji i wywierania funkcji efektorowych po prowokacji bakteryjnej. Kilka ostatnich badań sugerowało, że limfocyty T CD8 zawierają wewnętrzne programy regulujące ich proliferację i różnicowanie (39. 42). Jest możliwe, że przeciwciało anty-CD40 bezpośrednio liguje CD40 na przeniesionych limfocytach T CD8. W rzeczywistości ekspresja receptora CD40 na niskim poziomie jest wykrywalna na CTL ekspandowanych in vitro i nie zmieniła się po przeniesieniu na myszy traktowane przeciwciałem naiwnym lub anty-CD40 (dane nie przedstawione). Rola CD40 wyrażanego na komórkach T CD8 była ostatnio badana u myszy z niedoborem CD40 i typu dzikiego. U myszy typu dzikiego agonistyczne podawanie przeciwciała CD40 spowodowało pełną aktywację naiwnych transgenicznych komórek T CD8 odpowiadających na rozpuszczalną owalbuminę. Jednak efekt ten był pośredni w tym, że komórki T CD40 + / + CD8 przeniesiono do receptora CD40 | myszy nie reagowały na immunizację owoalbuminą i stymulację CD40 (43). Tak więc jest bardziej prawdopodobne, że ligacja CD40 przebudowuje przedział odpornościowy, zapewniając bardziej odpowiednie środowisko do ekspansji CTL poprzez regulację w górę, na przykład MHC, kostymulującą i / lub cząsteczkami adhezyjnymi (44, 45). Chociaż bezpośrednie kontakty międzykomórkowe mogą pośredniczyć w działaniu stymulacji CD40 w naszym układzie, cytokiny, takie jak IL-2, IL-7 i IL-15, mogą również przyczyniać się do utrzymywania odpowiedzi CD8 CTL. Ostrowski i in. badali wpływ ligacji CD40 na odpowiedzi limfocytów T osób zakażonych HIV-1 (3 w systemie kokotropowym opartym na peptydowej dendrytycznej komórce. W nieobecności komórek T CD4, aktywacja CD40 indukowała IL-15, ale nie IL-2 (9). Zatem aktywacja CD40 może przesunąć równowagę w kierunku cytokin, które promują przeżycie CTL. Mysi model odpowiedzi limfocytów T na enterotoksynę A gronkowcową wykazał działanie antyapoptotyczne aktywacji CD40, co skutkowało zwiększeniem ekspansji komórek T CD4 i CD8 (46). Wreszcie możliwe jest, że ekspansja CTL odzwierciedla zwiększony ruch limfocytów T w śledzionę z powodu interakcji chemokiny receptora chemokiny wzmocnionej przez CD40 (47). Rozróżnienie między tymi różnymi mechanizmami będzie wymagało dalszych badań. Nasze odkrycia potwierdzają terapeutyczny potencjał aktywacji CD40 (48. 51) i rozszerzają jego potencjalne zastosowanie na ratowanie adoptywnie przenoszonych patogennych CTL. Zwłaszcza w stanach głębokiego niedoboru komórek T CD4, takich jak choroba HIV, oraz u pacjentów po przeszczepie szpiku, komórkowa reaktywacja immunologiczna z komórkami T CD8 specyficznymi wobec antygenu pozostaje poważnym wyzwaniem. Ligacja CD40 in vivo może stanowić dodatkowe podejście do polepszania skuteczności in vivo przylegających przenoszonych przez patogeny i nowotwory komórek T. PodziękowaniaTa praca została wsparta przez NIH udziela AI 51108-01 RA Tuma, AI 42135 i AI 39031 na EG Pamer. Przypisy Patrz odnośny komentarz od strony 1415. Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: receptor komórek T (TCR); komórka prezentująca antygen (APC); ester sukcynimidylowy kwasu karboksylazy dioctanowego (CFSE).
[podobne: apteczka pierwszej pomocy nie powinna zawierać, solarium tychy, tabletki na nerwy bez recepty ]
[podobne: infekcja dróg moczowych objawy, ośrodki terapii uzależnień, właściwości olejku rycynowego ]