Limfocyty T regulatorowe CD4 + CD25 + hamują odrzucanie alloprzeszczepu, w którym pośredniczą limfocyty T pamięci CD8 + za pośrednictwem mechanizmu zależnego od CD30

Komórki T regulatorowe T CD4 + CD25 + hamują naiwne odpowiedzi komórek T, zapobiegają autoimmunizacji i opóźniają odrzucenie alloprzeszczepu. Nie wiadomo jednak, czy komórki Treg tłumią odrzucanie alloprzeszczepów za pośrednictwem komórek T pamięci, ponieważ te ostatnie szybciej i silniej reagują immunologicznie niż ich naiwne odpowiedniki. Tutaj pokazujemy, że indukowane antygenem, ale nie naiwne, komórki Treg tłumią odrzucanie aloprzeszczepu za pośrednictwem komórek T pamięci CD8 +. Supresja była allospecyficzna, ponieważ komórki Treg indukowane przez antygeny innych firm nie opóźniały odrzucenia alloprzeszczepu. Analizy in vivo i in vitro ujawniły, że apoptoza allospecyficznych komórek T CD8 + pamięci jest znacząco zwiększona w obecności indukowanych antygenem komórek Treg, podczas gdy ich proliferacja pozostaje nienaruszona. Co ważne, ani supresja odrzucenia alloprzeszczepu ani zwiększona apoptoza komórek T pamięci CD8 + nie zostały zaobserwowane, gdy komórki Treg nie miały CD30 lub gdy oddziaływanie ligandu CD30 y-CD30 było blokowane przez ligand anty-CD30 Ab. To badanie dostarcza zatem bezpośrednich dowodów, że patogenne komórki T pamięci są podatne na supresję w sposób swoisty dla antygenu i identyfikują CD30 jako cząsteczkę, która jest krytyczna dla regulacji odpowiedzi komórek T pamięci. Wprowadzenie Komórki T regulatorowe T44 + CD25 + pochodzące z grasicy odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu immunologicznej tolerancji na antygeny zarówno własne, jak i obce przez tłumienie agresywnych odpowiedzi komórek T (1). Komórki Treg stanowią małą frakcję (5. 10%) komórek T CD4 + i konstytutywnie wyrażają. łańcuch receptora IL-2 (CD25) (2), antygen-4 związany z CTL (CTLA4) (3) i czynnik transkrypcyjny Foxp3 (4). Ubytek komórek Treg u normalnych myszy prowadzi do choroby autoimmunologicznej (2), podczas gdy indukcja endogennych komórek Treg lub adoptywny transfer egzogennych komórek Treg zapobiega autoimmunizacji i odrzuceniu aloprzeszczepu w kilku modelach zwierzęcych (5. 10). Chociaż komórki Treg hamują naiwne odpowiedzi komórek T in vitro i in vivo (1, 8, 11), nie wiadomo, czy tłumią one odrzucanie alloprzeszczepu za pośrednictwem komórek T pamięci, biorąc pod uwagę, że komórki T pamięci reagują mocniej i w warunkach mniej rygorystycznych, aby obce antygeny niż ich naiwne odpowiedniki. Odpowiedź na to pytanie ma znaczenie kliniczne, ponieważ limfocyty T pamięci przyczyniają się do patogenezy choroby w autoimmunizacji i transplantacji i zakłócają indukcję immunologicznej tolerancji (12). Mechanizmy odpowiedzialne za hamowanie odpowiedzi immunologicznej za pośrednictwem komórek Treg pozostają zdefiniowane, pomimo dowodów na to, że kontakt komórka-komórka, rywalizacja o czynniki wzrostu i wytwarzanie cytokin, takich jak IL-4, IL-10 i TGF-a. może pośredniczyć w supresji (6, 13-17). W szczególności niewiele wiadomo na temat szlaków kostymulacyjnych wymaganych do tego, aby komórki Treg nabrały swojej funkcji supresyjnej po napotkaniu antygenu. Wcześniejsze badania wykazały, że aktywacja przez receptor komórek T (TCR) jest wymagana, aby komórki Treg stały się supresyjne (18), ale interakcje kostymulujące CD28 / B7, OX40 / OX40L i 4-1BB / 4-1BBL nie są krytyczne ( 3, 19). Ponadto rola sygnalizacji CTLA4 w funkcji supresora komórek Treg pozostaje kontrowersyjna (1). CD30, członek nadrodziny receptora TNF (TNF), ulega ekspresji na aktywowanych limfocytach T i B oraz pewnych populacjach komórek Treg (20. 22). Ligand dla CD30 (CD30L lub CD153) ulega ekspresji na aktywowanych komórkach T, neutrofilach, eozynofilach i spoczynkowych komórkach B (20). Chociaż wcześniejsze badania in vitro wykazały, że zajęcie CD30 przez jego ligand dostarcza sygnały kostymulujące aktywowanym komórkom T i wzmaga wytwarzanie cytokin i wtórne odpowiedzi proliferacyjne (21), rola in vivo CD30 pozostaje niejasna. Na przykład, myszy z niedoborem CD30 (CD30a / y) mają normalną liczbę i fenotyp dojrzałych limfocytów T na obwodzie i nie wykazują oczywistych nieprawidłowości immunologicznych (23). Ostatnie badania sugerują, że limfocyty T CD30 + obecne w miejscach zapalenia w chorobach autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, mogą pełnić rolę regulacyjną (24). Jednakże brakuje bezpośrednich dowodów na to, że CD30 jest niezbędny do regulacji immunologicznej lub przyczynia się do jej regulacji. W tym badaniu postanowiliśmy zbadać, czy komórki Treg CD4 + CD25 + są w stanie tłumić odpowiedzi pamięciowe w mysim modelu transplantacji. Stwierdziliśmy, że komórki Treg indukowane antygenem, ale nie naiwne, tłumią odrzucenie alloprzeszczepu, w którym pośredniczą limfocyty T pamięci CD8 + w sposób specyficzny dla antygenu. Supresja wiązała się ze zwiększoną apoptozą allospecyficznych komórek T CD8 + pamięci w przeszczepie i była w dużej mierze zależna od obecności CD30 na komórkach Treg. Odkrycia te określają, co według nas jest nową rolą CD30 w regulacji odpowiedzi immunologicznych i podkreślają rolę komórek Treg w hamowaniu przywoływania komórek pamięci T. Metody Myszy
[hasła pokrewne: body space tychy, justfit, właściwości olejku rycynowego ]
[przypisy: justfit, kapsuła tychy, body space tychy ]