Kwas dimetyloguanidyno-walerianowy jest markerem tłuszczu wątrobowego i przewiduje cukrzycę

Techniki profilowania metabolitów stanowią znaczną szansę na odkrycie biomarkerów i ścieżek, pomimo braku udanych zastosowań w chorobach u ludzi. Poprzez integrację niededukowanej metabolomiki, genetyki i szczegółowego fenotypowania człowieka, zidentyfikowaliśmy kwas dimetyloguanidyno-walerianowy (DMGV) jako niezależny biomarker zdefiniowanej przez CT niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) w kohorcie potomstwa uczestników Framingham Heart Study (FHS). Zweryfikowaliśmy związek między DMGV a wczesną patologią wątroby. Konkretnie, poziomy DMGV w osoczu były skorelowane z potwierdzonym biopsją niealkoholowym stłuszczeniem wątroby (NASH) w kohorcie szpitalnej osób poddanych operacji pomostowania żołądka, a poziomy DMGV spadały równolegle z poprawą parametrów kardiometabolicznych po zabiegu. Ponadto, wyjściowe poziomy DMGV niezależnie przewidywały przyszłą cukrzycę do 12 lat przed pojawieniem się choroby u 3 różnych ludzkich kohort. Na koniec dostarczamy wszystkie dane dotyczące szczytów metabolicznych składające się ze znanych i niezidentyfikowanych szczytów, genetyki i kluczowych parametrów metabolicznych jako publicznie dostępnych zasobów do badań w chorobach kardiometabolicznych. Wprowadzenie Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest określana przez obecność stłuszczenia wątroby (poprzez histologię lub obrazowanie), gdy nie ma przyczyn wtórnego gromadzenia tłuszczu wątrobowego, i jest histologicznie dalej klasyfikowana jako niealkoholowa stłuszczeniowa wątroba (NAFL) i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby ( NASH) (1). NAFLD często koreluje się z metabolicznymi czynnikami ryzyka, takimi jak otyłość, cukrzyca (DM) i dyslipidemia (1), a ostatnio opisano go jako niezależny czynnik ryzyka miażdżycy (2. 4). Jednak wzajemne oddziaływanie między NAFLD, cukrzycą i chorobą sercowo-naczyniową (CVD) pozostaje słabo poznane (5), a krążące markery wczesnej choroby mogą uwypuklić zagrożone populacje. Naszym celem było zbadanie wczesnych zmian systemowych skorelowanych z NAFLD i postawiono hipotezę, że profilowanie metabolitu nieskoneczowanego może dostarczyć ortogonalnego spojrzenia na patologię wątroby. Ponieważ niededuowane profilowanie metabolomiczne obejmuje znacznie większą część metabolomu (tysiące potencjalnych metabolitów) niż profilowanie ukierunkowane (zazwyczaj kilkaset a priori zdefiniowanych metabolitów), w konsekwencji oferuje większy potencjał do odkrycia. Jednak tożsamość metabolitów leżących u podstaw pików pozostaje nieznana aż do zakończenia kilku trudnych kroków. Bazy danych o wysokiej dokładności masowej metaboli, takie jak Human Metabolome Database (HMDB) (6) i METLIN (7) oraz chemiczne bazy danych, takie jak ChemSpider (8) i PubChem (9), mają coraz większy rozmiar. Wyszukiwanie tych baz danych często zapewnia długą listę potencjalnych dopasowań dla każdej nieznanej masy (podawanej jako stosunek masy do ładunku [m / z]). Jednakże, chyba że badacz jest uzbrojony w dodatkowe informacje na temat przypuszczalnego metabolitu, udoskonalenie tej listy może być trudne, z niewielką liczbą sukcesów do tej pory (10). Jeżeli standardy handlowe nie są dostępne, jednoznaczna identyfikacja może wymagać pracochłonnej, wielokrotnej syntezy cząsteczek kandydujących i późniejszej analizy porównawczej z zastosowaniem chromatografii cieczowej sprzężonej z dokładną masą tandemowej spektrometrii mas (LC-MS / MS) (11). Jednym podejściem, które może potencjalnie informować i udoskonalać ten proces, jest inkorporacja danych genetycznych. Ponieważ metabolity odgrywają kluczową rolę markerów i efektorów chorób kardiometabolicznych, ostatnie badania miały na celu zanotowanie genetycznych determinant krążących poziomów metabolitów (12. 19). Na przykład, zgłosiliśmy GWAS 217 cech metabolitu osocza mierzonych u 2076 uczestników badania Framingham Heart Study (FHS). Co więcej, jak potwierdził inny opublikowany metabolit GWAS, wiele z najsilniejszych skojarzeń, które zidentyfikowaliśmy, znajdowało się w loci, które kodują transportery lub enzymy o bezpośrednim związku biochemicznym z metabolitem (20, 21). Dlatego postawiliśmy hipotezę, że w kontekście profilowania nienakładanego powiązanie genetyczne z nieznanym metabolitem może pomóc w jego identyfikacji poprzez podkreślenie specyficznej reakcji enzymatycznej. W tym miejscu po raz pierwszy zidentyfikowano piki metabolitów skorelowane z tłuszczem wątrobowym, co oceniono za pomocą CT w populacji lokalnej wolnej od choroby kardiometabolicznej. W GWAS szczyt top metabolitu zmapowany do określonej aminotransferazy, zapewnia kluczową wiedzę niezbędną do jej jednoznacznej identyfikacji. Następnie potwierdziliśmy przypuszczalny biomarker w potwierdzonej biopsją kohorcie NAFLD i ustaliliśmy jego zdolność przewidywania dla przyszłej choroby kardiometabolicznej w innych kohortach. Ponadto wszystkie dane (dotyczące znanych metabolitów i niezidentyfikowanych pików) są publicznie dostępne za pośrednictwem bazy danych genotypów i fenotypów (dbGaP, numer dostępu: pht005145.v1.p10) (http: //www.ncbi.nlm.nih. gov / gap, w tym artykule zawarto reprezentatywne dane podsumowujące dla pików metabolitów skorelowane z tłuszczem wątrobowym, jak również dane GWAS dla najlepszego ustalenia)
[przypisy: kapsuła tychy, zapotrzebowanie na białko, tabletki na nerwy bez recepty ]
[patrz też: choleryk z brooklynu cda, tabletki na nerwy bez recepty, żel pod prysznic bez sls ]