Genetyczne podstawy autoimmunizacji

Choroby autoimmunologiczne dotyczą około 10% populacji. Podczas gdy rzadkie zespoły autoimmunizacji Mendla mogą wynikać z mutacji monogenicznych, zakłócając istotne mechanizmy centralnej i obwodowej tolerancji, bardziej powszechnymi ludzkimi chorobami autoimmunologicznymi są złożone zaburzenia, które powstają w wyniku interakcji między wielogenowymi czynnikami ryzyka a czynnikami środowiskowymi. Chociaż ryzyko przypisywane poszczególnym wariantom nukleotydów jest niewielkie, badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) mogą dostarczyć obiektywnego obrazu biologicznych ścieżek, które kierują ludzkimi chorobami autoimmunologicznymi. Interpretacja GWAS wymaga integracji wielu zbiorów danych genomicznych, w tym gęste genotypowanie, mapy cis-regulacyjne pierwotnych komórek odpornościowych i genotypowe badania ekspresji genów w odpowiednich typach komórek i warunkach komórkowych. Lepsze zrozumienie genetycznej podstawy autoimmunizacji może prowadzić do bardziej wyrafinowanego zrozumienia podstawowych fenotypów komórkowych, a ostatecznie do nowatorskiej diagnostyki i terapii celowanych. Wprowadzenie Ludzkie choroby autoimmunologiczne stanowią poważny problem zdrowotny, dotykając około 10% populacji (1). Powszechne ludzkie choroby autoimmunologiczne to złożone zaburzenia, które powstają w wyniku interakcji między wielogenowymi czynnikami ryzyka a czynnikami środowiskowymi (2). Intensywne badania genetyczne chorób autoimmunologicznych mogą oferować obiektywne spojrzenie na leżące u podstaw etiologie tych stanów i, być może, identyfikować cele terapeutyczne. Nasze wczesne zrozumienie dziedziczności choroby wynikało z wysokiego odsetka występowania chorób autoimmunologicznych u bliźniaków (3, 4) lub członków rodzin pierwszego stopnia (5, 6) w porównaniu z krewnymi niebiologicznymi ze wspólnym środowiskiem (7). Pomimo uznania, że ryzyko chorób autoimmunologicznych ma wpływ na genetykę, trudno było zidentyfikować przyczynowo-skutkowe warianty nukleotydowe i ich efekty funkcjonalne. Sekwencjonowanie ludzkiego genomu i szybko rozwijające się technologie genomowe umożliwiają wszechstronne badanie wariantów genetycznych, które przyczyniają się do ryzyka choroby autoimmunologicznej. Nasze zrozumienie genetycznej podstawy ludzkiej choroby autoimmunologicznej rozszerzyło się dramatycznie w ciągu ostatnich 15 lat. Tutaj dokonujemy przeglądu lekcji biologicznych z badań genetycznych ludzkich chorób autoimmunologicznych. Rzadkie monogenne zespoły autoimmunologiczne ujawniły wysoce penetrujące mutacje, które zakłócają podstawowe mechanizmy centralnej i obwodowej tolerancji immunologicznej. Badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) dostarczyły wgląd w bardziej subtelną dysregulację immunologiczną spowodowaną przez powszechne warianty genetyczne, które przyczyniają się do ryzyka autoimmunizacji. Skupiamy się na tym, w jaki sposób nowe technologie sekwencjonowania genomu zapewniają ramy interpretacji GWAS. Ludzkie badania genetyczne chorób autoimmunologicznych korzystają z integracji wielu zbiorów danych genomicznych, w tym z gęstym genotypowaniem, adnotacjami epigenomicznymi elementów funkcjonalnych w pierwotnych komórkach odpornościowych oraz dużymi ilościowymi badaniami ekspresji genów w odpowiednich typach komórek i warunkach komórkowych. Lepsze zrozumienie genetycznej podstawy autoimmunizacji prawdopodobnie doprowadzi do bardziej wyrafinowanego zrozumienia fenotypów komórkowych leżących u podstaw chorób autoimmunologicznych i, w końcu, nowej diagnostyki i terapii celowanych. Monogenne zespoły rozregulowania odporności Rzadkie zespoły autoimmunologiczne dostarczyły wglądu w szlaki biologiczne niezbędne do utrzymania homeostazy immunologicznej (8). Chociaż znacznie mniej rozpowszechnione niż poligenowe choroby autoimmunologiczne, zidentyfikowano pacjentów z zespołem zaburzeń regulacji układu odpornościowego Mendla spowodowanych monogenicznymi mutacjami. Pomyślna analiza sprzężeń i klonowanie pozycyjne w połączeniu z mysimi modelami genetycznymi pozwoliły zidentyfikować mutacje przyczynowe. Warto zauważyć, że badania pacjentów z dysregulacją immunologiczną, chorobą wieloendokrynną, enteropatią, zespołem sprzężonym z chromosomem X (IPEX) uwypukliły kluczową rolę FOXP3 w rozwoju i funkcji Treg (9. 12). Badanie pacjentów z autoimmunologiczną polendokrynopatią-kandydozą i dystrofią ektodermalną (APECED, znany również jako autoimmunologiczny zespół wielonarządowy typu 1) ujawniło istotną rolę regulatora autoimmunologicznego (AIRE) w selekcji grasicy i centralnej tolerancji (13. 18). Te wysoce penetrujące mutacje w kluczowych genach kodujących białka sugerują szlaki, odpowiednie typy komórek i mechanizmy tolerancji, które mogą ulegać subtelniejszym formom rozregulowania w wyniku powszechnej zmienności genetycznej. Mutacje w genie kodującym CTLA4 zostały niedawno odkryte w rodzinach z zespołami wielonarządowej choroby autoimmunologicznej Mendla (19. 21). Te rzadkie mutacje (w tym missense, nonsense i warianty splicingowe) powodują ciężką chorobę u pacjentów heterozygotycznych, choć z niepełną penetracją
[patrz też: tabletki na nerwy bez recepty, zapalenie migdałków u dziecka, bodyspace efekty ]
[podobne: właściwości olejku rycynowego, przepis na chleb bez zakwasu, choleryk z brooklynu cda ]