Genetyczne podstawy autoimmunizacji czesc 4

W komórkach T, PTPN22 negatywnie reguluje sygnalizację TCR przez defosforylację koreceptora TCR CD3 i kinaz tyrozynowych LCK, FYN i ZAP70 (45). W komórkach szpikowych, PTPN22 moduluje sygnalizację TLR przez regulację fosforylacji i ubikwitynacji czynnika 3 receptora TNF. I promowanie produkcji IFN typu I (46). Pomimo mocnych dowodów, które wskazują na to specyficzne podstawienie nukleotydów w PTPN22 jako warunek przyczynowości autoimmunologicznej, szczegółowe badanie specyficznego fenotypu komórkowego lub fenotypu pozostaje wyzwaniem. Polimorfizm 1858C> T w PTPN22 jest silnie związany z wieloma chorobami autoimmunologicznymi, w tym T1D, SLE, Graves. choroba i RA (47-51). Warto zauważyć, że wariant ryzyka dla tych chorób nie jest związany ze stwardnieniem rozsianym (MS) i może być wariantem ochronnym w chorobie Behceta i chorobie Leśniowskiego-Crohna (52-56). Wariant 1858C> T daje substytucję argininy do tryptofanu w pozycji 620 (R620W). Wpływ wariantu ryzyka PTPN22 na sygnalizację TCR pozostaje kontrowersyjny, a badania sugerują zarówno wzmocnienie, jak i zahamowanie aktywacji TCR (57, 58). Funkcjonalna interpretacja jest dodatkowo komplikowana przez możliwość odmiennych efektów sygnalizacyjnych w rozwoju grasicy w porównaniu ze stymulacją obwodową i różnymi efektami na różne przedziały limfocytów T, w tym podzbiory naiwne, pamięciowe i efektorowe oraz Tregi (59). W komórkach B nosiciele allelu ryzyka zmienili sygnalizację receptora komórek B (BCR) i defekt w centralnych i obwodowych punktach kontrolnych tolerancji limfocytów B, powodując ekspansję autoreaktywnych komórek B (60, 61). Poprzez działanie w komórkach mieloidalnych, wariant PTPN22 R620W może również przyczyniać się do autoimmunizacji poprzez zmianę sygnalizacji TLR i zaburzanie indukcji IFN typu (46). CD6: modulacja genetyczna izoform receptorów immunologicznych. CD6 jest transbłonową glikoproteiną ekspresjonowaną na obu komórkach B i T. Ligand dla aktywowanej cząsteczki adhezyjnej leukocytów CD6 (ALCAM) ulega ekspresji na aktywowanych APC. Interakcja CD6 i ALCAM powoduje fosforylację limfocytarnego białka cytosolowego 2 (SLP-76) i kostymulacji komórek T (62). Metaanaliza GWAS u pacjentów z SM zidentyfikowała wariant (rs17824933), który mieści się w szerokim haplotypie sprzężącym zawierającym CD6 (63). Homozygotyczni nosiciele zmniejszyli ekspresję pełnej długości CD6 i zwiększyli skróconą izoformę CD6a3. Izoforma ta nie ma miejsca wiązania ALCAM, a ligacja CD6 z ALCAM powoduje zmniejszenie proliferacji w komórkach T CD4 +, które są homozygotyczne pod względem wariantu ryzyka (rs17824933 GG) (64). TNFRSF1A / NF-PB: modulacja genetyczna szlaku zapalnego. Receptor TNF typu (TNFR1, kodowany przez TNFRSF1A) wiąże TNF-a i limfotoksyna-3, aby zapoczątkować szlak prozapalny za pośrednictwem NF-kBp lub szlak apoptotyczny, w którym pośredniczy kaspaza-3 .. GWAS zidentyfikował wariant rs1800693 w TNFRSF1A jako silnie związany z MS (63, 65, 66). Silny sygnał asocjacji i niski poziom nierównowagi sprzężeń w tym regionie sugerują, że ten wariant jest najbardziej prawdopodobnym czynnikiem powodującym SNP. SNP mieści się w miejscu akceptorowego splicingu powyżej eksonu 6, co powoduje utratę egzonu 6 i przedwczesnego kodonu stop. Wynikiem jest skrócony wariant splicingu w około 10% transkryptów. TNFR1 o pełnej długości trafia zwykle na powierzchnię komórki, podczas gdy skrócona odmiana gromadzi się w komórce. Allel ryzyka C powoduje zwiększoną ekspresję indukowalnego białka IFN -. 10 (IP10, znanego również jako CXCL10) z monocytów po stymulacji TNF-a, co sugeruje zwiększoną odpowiedź sygnalizacyjną za pośrednictwem TNFR1 (67). Gregory i in. zasugerował, że genotyp ryzyka prowadzi do zwiększonego cięcia TNFR1 z powierzchni komórki, dając w wyniku rozpuszczalny receptor wabika zdolny do blokowania TNF-a. (68); jednak w innych badaniach nie zaobserwowano zmian w rozpuszczalnym TNFR1 (67, 69). Czynnik transkrypcyjny NF-kB jest centralnym regulatorem stanu zapalnego, a znaczna liczba wariantów w kaskadzie sygnalizacyjnej NF-kB została zidentyfikowana w MS i wrzodziejącym zapaleniu okrężnicy. Niedawno odkryliśmy, że warianty związane z MS proksymalnie do NFKB1 (rs228614) i w TNFRSF1A (TNFR1, rs1800693) są związane ze zwiększoną sygnalizacją NF-kB po TNF-a. stymulacja (70). Oba warianty prowadzą do zwiększonej degradacji I (3B, ujemnego regulatora NF-kB i translokacji jądrowej p65 NF-kB. Wariant bliższy NFKB1 kontroluje odpowiedzi sygnalizacyjne przez zmianę ekspresji samego NF-kB, z genotypem ryzyka GG wyrażającym 20-krotnie więcej p50 NF-kB. Tak więc, warianty genetyczne związane z ryzykiem rozwoju MS zmieniają szlaki sygnałowe NF-kB i skutkują wzmocnioną aktywacją NF-kB i większą reakcją na bodźce zapalne. Receptor IL-2. (CD25): kompleksowy wpływ na regulację odporności
[hasła pokrewne: space tychy, justfit, just fit ]
[podobne: justfit, kapsuła tychy, body space tychy ]