Genetyczne podstawy autoimmunizacji ad 8

Nowe technologie genomowe opracowane w ostatnim dziesięcioleciu umożliwiają teraz systematyczne badania złożonych chorób autoimmunologicznych. Setki odpowiednich loci są związane z chorobą autoimmunologiczną GWAS. Jednym ze sposobów zrozumienia patologicznych konsekwencji zmienności GWAS jest fenotypowa analiza komórek z kohorty osób genotypowanych. Omówiliśmy także podejścia na skalę systemową, które umożliwiły postęp od trafień GWAS do patogennych szlaków, obwodów transkrypcyjnych i typów komórek odpornościowych w określonych warunkach komórkowych. Postępy w zakresie adnotacji genomicznych i analiz integracyjnych powinny przyspieszyć wysiłki mające na celu połączenie ludzkich genotypów związanych z chorobą z określonymi fenotypami komórkowymi. Szeroko zakrojone prace powiązały specyficzne zmiany genetyczne ze zmianami w kodowaniu aminokwasów, transkrypcji i regulacji splicingowej, szczególnie w genach ważnych dla sygnalizacji cytokin i szlaków sygnałowych TCR. Istnieje rosnący zestaw potencjalnych SNP kandydatów do zbadania i poprawy informacji w celu poinformowania hipotez o tym, które szlaki biologiczne zostaną dotknięte. Lepsze zrozumienie patogennych szlaków i typów komórek może ostatecznie pomóc w ujawnieniu rzadkich wariantów związanych z chorobą, epistatycznych interakcji między chorobotwórczymi SNP i interakcjami gen / środowisko, które były trudne do zidentyfikowania i mogą przyczyniać się do dziedziczności, która pozostaje niewyjaśniona przez GWAS (112). Integracyjne analizy genetyki chorób autoimmunologicznych pomogły w ustaleniu priorytetów prawdopodobnych genów przyczynowych w locus GWAS, co sugeruje nie tylko kluczowe szlaki biologiczne, ale być może nawet docelowe leki i terapie kandydujące (113). Patrząc w przyszłość, istnieje nadzieja, że takie badania ujawnią skutki wariantów genetycznych, które przyczyniają się nie tylko do ryzyka choroby, ale także do niejednorodności progresji choroby (114) i reakcji na terapię. Nawet przy szybkim postępie w analizie genetycznej, badania funkcjonalne są niezbędne, aby pogłębić naszą wiedzę na temat genetyki choroby (115). Ukierunkowane modyfikowanie genomu wariantów choroby w ludzkich komórkach i modelach zwierzęcych zapewni możliwości funkcjonalnej oceny wpływu genetycznego na określone ścieżki komórkowe, które przyczyniają się do patologii autoimmunologicznej. Badania te będą korzystać z globalnych analiz typów komórek i warunków, które są istotne dla badań; jednakże konieczne będą znaczne prace, aby przeanalizować subtelne i plejotropowe skutki wariantów choroby, które mogą być obserwowalne tylko w ograniczonych kontekstach komórkowych. Udoskonalone techniki analityczne i eksperymentalne budzą również nadzieje na kliniczne zastosowania genetyki autoimmunologicznej. Dogłębne zrozumienie przyczynowych wariantów przyczyniających się do patologii choroby autoimmunologicznej może pomóc w opracowaniu nowych testów diagnostycznych dla ryzyka choroby i być może biomarkerów dla postępu choroby lub odpowiedzi terapeutycznej. Genetyczny wgląd w kluczowe obwody chorobotwórcze skupi się na przyszłych badaniach nad odkryciem leków mających na celu skorygowanie określonych szlaków biochemicznych i epigenetycznych, które są rozregulowane w ludzkich chorobach autoimmunologicznych. Podziękowania Dziękujemy CJ Ye, GE Haliburton i KK Farh za sugestie dotyczące rękopisu. Przegląd również skorzystał z naszych rozmów z wszystkimi członkami laboratoriów Marson i Hafler. Jesteśmy wdzięczni za wsparcie ze strony UCSF Sandler Fellowship (dla A. Marsona); prezent od Jake Aronov (do A. Marson); nagrodę National Society Society Collaborative Research Centre (CA1061-A-18, DA DAFABLER i A. Marson); Fundacja Nauk o Życiu Pfizer Fellowship (do WJ Housley); NIH przyznaje P01 AI045757, U19 AI046130, U19 AI070352 i P01 AI039671 (do DA Hafler); Fundacja Penates (do DA Hafler); oraz Fundacja Nancy Taylor dla Chronic Diseases Inc. (dla DA Hafler). Przypisy Konflikt interesów: David A. Hafler konsultował się z Allergan Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, EMD Serono, Genzyme Corporation, MedImmune, Mylan, Novartis Pharmaceuticals, Questcor i Teva Pharmaceuticals i otrzymał wsparcie finansowe od Bristol-Myers Squibb. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2015; 125 (6): 2234. 2241. doi: 10.1172 / JCI78086.
[przypisy: space tychy, infekcja dróg moczowych objawy, żel pod prysznic bez sls ]
[przypisy: ośrodki terapii uzależnień, właściwości olejku rycynowego, przepis na chleb bez zakwasu ]