Genetyczne podstawy autoimmunizacji ad 7

Algorytmy Bayesa zostały opracowane w celu dokładnego odwzorowania wiarygodnych zestawów potencjalnych SNP kandydatów (37, 86) na podstawie gęstych danych genotypowych (np. Dane Immunochip [odn. 76]) lub na podstawie imputacji danych rzadkich genotypów do 1000 Projekt Genomes (87). (B) Około 90% wariantów przyczynowych związanych z chorobami autoimmunologicznymi jest niekodowanych. Mapy chromatyny w całym genomie dla aktywnych elementów regulatorowych w pierwotnych komórkach odpornościowych w warunkach spoczynkowych i stymulowanych służą jako potężny zasób do identyfikacji funkcjonalnych elementów niekodujących, które mogą być zakłócane przez warianty związane z chorobą. Warianty choroby wywołującej kandydatkę (czerwone pole) są mapowane na elementy regulatorowe (w szczególności wzmacniacze) aktywne w wyspecjalizowanych typach komórek, szczególnie w stymulowanych podzbiorach komórek T CD4 +. Enhancery zawierają miejsca wiązania dla czynników transkrypcyjnych i regulują transkrypcję poprzez interakcje o długim zasięgu z polimerazami RNA (RNA Pol) (88). Lokalizacje związanych z chorobą SNP uwydatniają patogenne typy komórek i warunki komórkowe w oparciu o wzorce aktywności dotkniętych wzmacniaczy. Badania cech ilościowych zaczynają charakteryzować funkcjonalne efekty przyczynowych wariantów chorób autoimmunologicznych w modulowaniu wiązania (kółka) czynnika transkrypcyjnego (TF), stanu chromatyny, regulacji genu docelowego i fenotypu komórkowego. Szczegółowe badania mogą ostatecznie zdiagnozować specyficzne defekty regulacyjne genów spowodowane przez choroby autoimmunologiczne i dostarczyć nowych celów interwencji terapeutycznej. Dostosowane za zgodą Immunity (116). Byliśmy w stanie skupić ludzkie choroby na podstawie siły nakładania się pomiędzy związanymi z chorobą SNP a specyficznymi lokalizacjami wzmacniaczy typu komórkowego. Wzorce aktywności wzmacniacza wyświetlają restrykcyjne typy komórek (a nawet warunku komórki). W rezultacie, lokalizacje SNP związanych z chorobą uwidoczniły patogenne typy komórek i warunki komórkowe w oparciu o wzorce aktywności dotkniętych wzmacniaczy. Dane genetyczne dotyczące większej liczby chorób i danych epigenomicznych dla większej liczby typów komórek w większej liczbie warunków będą nadal wypełniać kompleksową mapę chorób ludzkich przez patogenne sygnatury komórek. Dysregulacja ekspresji genów przez warianty związane z chorobą. Mapowanie genetyczne cech ilościowych, w tym ekspresji genów, jest komplementarnym podejściem do adnotacji epigenomicznej funkcjonalnych elementów genomowych. Znaczne wysiłki łączyły loci cech ilościowych ekspresji (eQTL) z loci zaangażowanymi w ryzyko choroby (100, 101). Czynniki genetyczne wpływające na liczbę komórek układu immunologicznego mogą również przyczyniać się do ryzyka choroby autoimmunologicznej (102). Stwierdziliśmy, że około 10% precyzyjnie mapowanych wariantów przyczyniających się do ryzyka choroby autoimmunologicznej również przyczynia się do zmian poziomu transkryptów w badaniu populacyjnym transkryptomu w komórkach krwi obwodowej (37, 103). Pomimo statystycznie istotnego nakładania się ryzyka choroby i eQTL, analiza sugeruje również, że wiele skutków regulacyjnych wariantów choroby będzie można zaobserwować tylko w ograniczonych kontekstach komórkowych. Jest to zgodne ze stwierdzeniem eQTL o wszechobecnej odpowiedzi (reQTL), gdzie fenotypy ekspresyjne są demaskowane w odpowiedzi na selektywne warunki stymulacji (104). Rzeczywiście, kilka ostatnich badań odkryło zestawy ludzkich wariantów reQTL, które kształtują reakcje transkryptomu na stymulację i polaryzację komórek immunologicznych, wykazując różne stopnie nakładania się z loci powiązanymi z badaniami GWAS chorób o podłożu immunologicznym (75, 105. 107). eQTL w limfocytach T CD4 + nakłada się na SNP związane z chorobą dla RA i MS, podczas gdy SNPs związane z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona preferencyjnie pokrywają się z eQTL w monocytach, co podkreśla specyficzną dla komórki typową różnicę w regulacji ekspresji genów, która prawdopodobnie przyczynia się do choroby. fenotyp (108). Badania wiązania czynnika transkrypcyjnego u inbredowych szczepów myszy ujawniły, że zmienność genetyczna może znacząco zmienić ogólnoustrojowy krajobraz wiązania kluczowych regulatorów odporności (109). Ilościowe badania cech w ludzkich komórkach sugerują, że zmienność genetyczna ma wykrywalny wpływ wiązania czynnika transkrypcyjnego, ekspresji genów i stanu chromatyny elementów regulatorowych (110). Chociaż nie jest to statystycznie istotne, ostatnie badania sugerują, że warianty genetyczne związane z ryzykiem astmy można znaleźć u wzmacniaczy komórek Th2, które są różnicowo aktywne u pacjentów z astmą i u zdrowych osób z grupy kontrolnej (111). Takie badania zaczynają charakteryzować funkcjonalne efekty przyczynowych wariantów chorób autoimmunologicznych w modulowaniu wiązania czynnika transkrypcyjnego, stanu chromatyny, regulacji genów i fenotypu komórkowego. Szczegółowe badania mogą ostatecznie zdiagnozować określone defekty wariantów chorób autoimmunologicznych i zapewnić nowe cele w zakresie interwencji terapeutycznej. Uwagi końcowe Badania genetyczne monogenowych zespołów zaburzeń regulacji zabu- rzenia informują o naszym zrozumieniu podstawowych mechanizmów tolerancji immunologicznej
[więcej w: justfit, zapalenie migdałków u dziecka, właściwości olejku rycynowego ]
[hasła pokrewne: lekarz medycyny pracy nysa, ile kalorii ma mozzarella, infekcja dróg moczowych objawy ]