Genetyczne podstawy autoimmunizacji ad 6

Udało nam się przypisać jawne prawdopodobieństwa przyczynowości do każdego SNP w loci GWAS w oparciu o siłę powiązania choroby i strukturę haplotypów. Co ważne, byliśmy w stanie przewidzieć warianty przyczynowe dla danych GWAS nawet wtedy, gdy gęste dane genotypowe nie były dostępne na podstawie imputacji do projektu 1000 genomów (87). W związku z tym PICS ma szerokie zastosowanie w udoskonalaniu loci GWAS dla szerokiej gamy chorób i fenotypów dla możliwego do ułożenia zestawu potencjalnych przyczynowych SNP. Funkcjonalna interpretacja wariantów niekodujących Długoletnia wiedza na temat kodu genetycznego zapewnia potężną podstawę do zrozumienia szkodliwych skutków wariantów, które zmieniają kod aminokwasowy. Jednak około 90% przyczynowych chorób autoimmunologicznych wydaje się być niekodowanymi (37). Do niedawna mechanizmy, dzięki którym niekodująca zmienność DNA przyczynia się do choroby autoimmunologicznej, były sprzeczne ze zrozumieniem. Ostatnie badania, w tym systematyczne wysiłki dużych konsorcjów, wykazały, że obszary międzygatunkowe są gęsto zaludnione setkami tysięcy elementów cis-regulacyjnych, w tym wzmacniaczy, które kształtują specyficzne dla komórek programy ekspresji genów; rosnące dane sugerują, że zmienność niekodująca, która przyczynia się do ryzyka autoimmunizacji, może wpływać na te elementy regulacyjne powodując chorobę (88). Wzmacniacze są dalszymi elementami cis-regulatorowymi (w przeciwieństwie do promotorów, które są elementami regulującymi cis w pobliżu miejsca startu transkrypcji), które są niezbędne do właściwej kontroli programów ekspresji genów kontrolujących tożsamość komórek i specyficzne dla stanu odpowiedzi komórkowe (89). Wzmacniacze zawierają miejsca wiązania dla czynników transkrypcyjnych i regulują transkrypcję poprzez oddziaływania dalekiego zasięgu z maszynerią polimerazy RNA. Ich niepełna ewolucyjna konserwacja (90) i genomiczna odległość od genów kodujących białka utrudniły wysiłki mające na celu identyfikację tych elementów. Ostatnio zidentyfikowano stereotypowe wzorce chromatyny aktywnych i polepszonych wzmacniaczy, umożliwiając w ten sposób próby sekwencjonowania na dużą skalę w celu odwzorowania elementów regulatorowych w ludzkim genomie (88, 91, 92). Zmiany genetyczne u ludzi mogą rozregulować obwody transkrypcyjne w celu zmiany wyspecjalizowanych funkcji komórki i przyczynić się do ryzyka choroby. Jest to zgodne z doniesieniami, że bezpośrednie cele kluczowych regulatorów transkrypcji w układzie immunologicznym obejmują geny, które zostały zaangażowane przez GWAS z autoimmunizacją (93. 95). Genetyka chorób mogłaby ujawnić kluczowe obwody regulacyjne w komórkach odpornościowych, które nie zachorują na choroby autoimmunologiczne w wyniku niekodujących wariantów nukleotydów, rzucając nowe światło na leżące u podstaw etiologie ludzkich chorób autoimmunologicznych. Epigenomiczna adnotacja wariantów niekodujących. Początkowe wysiłki sugerowały, że mapy cis-regulacyjne mogą dostarczyć użyteczne ramy interpretacyjne dla funkcjonalnej adnotacji niekodujących wariantów choroby (71, 91, 96. 99). Jednakże, dwa główne wyzwania ograniczają wysiłki w celu zidentyfikowania i scharakteryzowania wariantów niekodujących: (a) badania GWAS nie pozwalają na łatwe odróżnienie wariantów przyczynowych od sąsiadujących nie kaukaskich wariantów dziedziczonych w nierównowadze sprzężeń i (b) epigenomów i transkryptomów muszą być odwzorowane w różnych typach ludzkich komórek pod wiele warunków fizjologicznych w celu zidentyfikowania pełnego zakresu elementów regulatorowych i programów ekspresji, na które mogą wpływać warianty niekodujące powodujące chorobę. Podejście do precyzyjnego mapowania obliczeniowego oparte na gęstym genotypowaniu i imputacji do projektu 1000 genomów daje nową możliwość odwzorowania przyczynowych wariantów chorób autoimmunologicznych na funkcjonalne elementy niekodujące w komórkach odpornościowych (pozycje 23, 37 i A). Aby zinterpretować precyzyjnie odwzorowane warianty chorób autoimmunologicznych, wygenerowaliśmy duży epigenomiczny zasób aktywnych elementów regulatorowych w dobrze zdefiniowanych, pierwotnych komórkach odpornościowych zarówno w warunkach spoczynkowych, jak i stymulowanych. Te adnotacje epigenomiczne pozwoliły nam mapować warianty choroby na elementy regulatorowe aktywne w wyspecjalizowanych typach komórek, szczególnie stymulowanych podzbiorach komórek T CD4 + (Figura 2B). Chociaż SNP przyczynowości kandydata mają tendencję do występowania w wzmacniaczach odporności. często w miejscach powiązanych wieloma kluczowymi czynnikami transkrypcyjnymi. w większości przypadków nie zakłócają bezpośrednio ani nie tworzą rozpoznawalnych motywów wiążących czynnik transkrypcji. Zamiast tego, miejsca genomowe SNP w chorobie silnie sugerują znaczenie niekanonicznych sekwencji mających kluczowe znaczenie w regulacji genów komórek odpornościowych (37). Figura 2 Integracja genetyczne i epigenetyczne precyzyjne odwzorowywanie ujawnia kandydatowe przyczynowo-skutkowe SNP i patogenne obwody komórkowe. (A) Celem precyzyjnego mapowania genetycznego jest przejście z wielu powiązanych SNP do jednego (lub bardzo niewielu) kandydackich przyczynowych SNP
[podobne: ośrodki terapii uzależnień, żel pod prysznic bez sls, zapalenie migdałków u dziecka ]
[podobne: kalkulator zapotrzebowania kalorycznego na mase, odkwaszanie organizmu przepisy, apteczka pierwszej pomocy nie powinna zawierać ]