Funkcjonalny receptor androgenowy nie jest wystarczający, aby umożliwić estradiolowi ochronę kości po gonadektomii u myszy z niedoborem receptora estradiolu

Chociaż rola estradiolu w utrzymywaniu masy kostnej jest dobrze ustalona, względny udział receptorów estradiolu ER. i ER. i receptora androgenowego (AR) pozostają kontrowersyjne. W celu określenia roli pośredniczonych przez ER ., pośredniczonych przez ER. I nie-ER-mechanizmów w utrzymywaniu masy kostnej, gonadektomię i leczenie estradiolem badano u myszy z nokautem ER. Leczenie erytadiolem ER wyciętymi jajnikami /. myszy nie zapobiegły utracie masy kostnej, co wyklucza znaczący wpływ estradiolu na kość poprzez szlaki sygnałowe inne niż ER. Przeciwnie, estradiol zapobiegał indukowanej przez jajniki wycięciu kości w ER. /. myszy, jak u samców i samic WT, co wskazuje na ER. jest głównym mediatorem działania estradiolu w kości. Nie wykryto odpowiedzi kości na estradiol w orchidektomii ER /. myszy, co sugeruje, że estradiol nie może chronić masy kostnej poprzez AR in vivo. W przeciwieństwie do żeńskiej ER . /. i mężczyzna ER /. myszy, kobieta ER /. myszy były częściowo chronione przed indukowaną przez jajniki utratą masy kostnej przez estradiol, co potwierdza, że ER. pośredniczy w działaniu estradiolu w kości, ale tylko u kobiet i z mniejszą skutecznością niż ER .. Doszliśmy do wniosku, że ER. jest głównym efektorem funkcji ochronnej estradiolu w kości u samców i samic myszy, i że w przypadku jej braku AR nie jest wystarczający do pośredniczenia w tej odpowiedzi. Wprowadzenie Obniżenie poziomu hormonów płciowych po menopauzie jest główną przyczyną osteoporozy u kobiet i początkowo wiąże się z wysokim poziomem obrotu kostnego (1). Zarówno utrata kości, jak i wysoki obrót kostny można zapobiegać przez leczenie estradiolem (2). Podobnie wydaje się, że estradiol reguluje objętość kości u mężczyzn, ponieważ osteoporozę obserwuje się u mężczyzn i u mężczyzn gryzoni z niedoborem aromatazy iu jednego człowieka z obciętym, niefunkcjonalnym receptorem estradiolu. (ER.) (3. 5). Odpowiedź tkankową na estradiol jest klasycznie uważana za pośredniczoną przez dwa podtypy ER: ER. i ER .. Podczas gdy oba podtypy ulegają ekspresji w kości (6. 8), ich względne znaczenie funkcjonalne pozostaje niejasne. Dodając dalszą złożoność, zasugerowano również, na podstawie danych in vitro, że estradiol może działać w sposób nieenotropowy przez receptor androgenowy (AR) w kości (9, 10). Aby odpowiedzieć na te pytania, kilka grup, w tym nasza, wygenerowało zmutowane myszy, w których inaktywowano podtypy ER (11. 13). Niektóre z tych mutantów wyrażają jednak skrócone transkrypty ER, które są zdolne do wiązania estradiolu, i ostatnio wykazano pośredniczenie przynajmniej w śródbłonkowym działaniu estradiolu (14-17). W przeciwieństwie do tego stosowane tu nokauty nie wyrażają żadnych skróconych transkryptów ze zdolnością wiązania liganda lub DNA (18); to pozwoliło nam określić odpowiedź każdej inaktywowanej za pośrednictwem ER lub nie-ER szlaku do estradiolu in vivo. Należy zauważyć, że w celu rozróżnienia tych modeli, odnosimy się do pełnych nokautów jako ER / ., ER / ., i ER . / ., i do niekompletnych nokautów jako. ERKO,. ERKO, i. . ERKO następująca notacja używana wcześniej. Używając zmutowanych myszy, w których ER są całkowicie usunięte, poprzednio wykazaliśmy, że usunięcie ER ., zarówno w ER. i ER. męskie nokauty, skutkowały wysoką objętością kości beleczkowej (BV / TV) i gęstością mineralną kości beleczkowej (Tb.BMD) w obecności niskiego obrotu kostnego. Podczas gdy ER. delecja u samców nie spowodowała modyfikacji masy kostnej ani obrotu (13), oba podtypy ER wydawały się regulować obrót kostny u samic myszy. Wysokie BV / TV i Tb.BMD obserwowano w ER /. i ER /. kobiety, podczas gdy przy braku obu receptorów BV / TV i Tb.BMD były niskie (13). Fenotyp kości u tych myszy był jednak skomplikowany pod wpływem usuwania ER w układzie rozrodczym; bardzo wysokie poziomy krążącego testosteronu obserwowano u mężczyzn i kobiet ER /. i mężczyzna ER . /. myszy i bardzo wysoki krążący estradiol wykryto u samic ER /. myszy (13). W celu uniknięcia takich mechanizmów endokrynnego sprzężenia zwrotnego oraz w celu określenia szlaków sygnałowych, za pomocą których estradiol może chronić kość przed gonadektomią wywołaną utratą masy kostnej, myszy z nokautem płci męskiej i żeńskiej zostały poddane gonadektomii i zostały potraktowane estradiolem. Ponadto, udział podwyższonych poziomów hormonów płciowych w fenotypie kości męskiego i żeńskiego ER /. myszy określano przez traktowanie gonadektomii ER /. myszy z testosteronem, antyestrogenami lub antyandrogenami. Nasze wyniki jasno ustalają, że u samców myszy, ER. jest jedynym receptorem, który pośredniczy w ochronnym działaniu estradiolu, podczas gdy u samic myszy ER. odgrywa również niewielką rolę. Nie można było wykryć odpowiedzi na estradiol za pośrednictwem pozostałego AR, nawet przy suprapharmacological stężenia estradiolu. Metody Wytwarzanie i opieka myszy nokautowych
[podobne: zapalenie migdałków u dziecka, just fit, infekcja dróg moczowych objawy ]
[przypisy: bodyspace efekty, just fit, justfit ]