Ceramidy jako modulatory metabolizmu komórkowego i całego ciała

Prawie wszystkie bodźce stresowe (np. Zapalne cytokiny, glukokortykoidy, chemoterapeutyki itp.) Indukują syntezę sfingolipidów, prowadząc do akumulacji ceramidów i metabolitów ceramidu. Podczas gdy rola tych lipidów w regulacji wzrostu i śmierci komórek była szeroko badana, ostatnie badania sugerują, że pierwotną konsekwencją kumulacji ceramidu jest zmiana w metabolizmie. W obu autonomicznych komórkach i złożonych organizmach, ceramidy modyfikują wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe, aby spowolnić anabolizm, zapewniając katabolizm. Te działania ceramidu mają ważne implikacje dla chorób związanych z otyłością, takich jak cukrzyca i choroby sercowo-naczyniowe. Wprowadzenie Osoby otyłe mają zwiększone ryzyko zgonu z powodu cukrzycy i chorób sercowo-naczyniowych (1), a wiele mechanizmów zaproponowano w celu wyjaśnienia związku pomiędzy zwiększoną otyłością a wystąpieniem tych śmiercionośnych patologii. Hipoteza zyskuje na wiarygodności, że tkanki tłuszczowe u niektórych osób otyłych stają się nasycone, a lipotoksyczne metabolity tłuszczu przenikają do tkanek nieprzydatnych do przechowywania lipidów (2). Spośród niezliczonych bioaktywnych lipidów, które mogą gromadzić się w tych tkankach, ceramid sfingolipidowy i jego glukozylowane metabolity wymagają szczególnej uwagi. Badania przeprowadzone na modelach gryzoni, cukrzycy, kardiomiopatii, insulinooporności, miażdżycy tętnic i stłuszczenia wątroby wykazują, że hamowanie wytwarzania tych sfingolipidów opóźnia lub zapobiega wystąpieniu choroby (2. 4). Tak więc, liczne dowody sugerują, że ceramid jest jednym z najbardziej toksycznych lipidów, które mogą gromadzić się u osób otyłych. Podczas gdy ceramid od dawna wiadomo, że wywołuje martwicę lub apoptozę w wielu typach komórek, ostatnie badania wskazują, że ceramid i jego metabolity mają głęboki wpływ na metabolizm komórkowy (5). W tym przeglądzie zamierzamy zbadać ceramid w tej roli. jako regulator produkcji energii i wykorzystania składników odżywczych. Upośledzenie metaboliczne spowodowane przez ceramid może prawdopodobnie przyczynić się do dysfunkcji tkanki leżącej u podstaw wielu chorób związanych z otyłością. Wytwarzanie i degradacja ceramidów Ceramidy są rodziną lipidów, które składają się z sfingozyny połączonej kowalencyjnie z kwasem tłuszczowym. Chociaż ceramidy uważano wcześniej za jedynie strukturalne składniki błony komórkowej, odkrycia ostatnich kilku dekad wykazały, że praktycznie wszystkie bodźce stresowe (np. Mediatory zapalne, ciepło, promieniowanie UV, niedotlenienie, chemoterapeutyki i stres oksydacyjny) zwiększają produkcję ceramidu jako część ewolucyjnie zachowanej odpowiedzi komórkowej (6-10). Trzy główne ścieżki. synteza de novo, hydroliza sfingomieliny i szlak odzyskowy. uwzględniają produkcję ceramidu w komórce (rysunek 1). Figura 1Ceramid może być wytwarzany trzema ścieżkami. Synteza ceramidu de novo zależy od dostępności palmitynianu i seryny, podczas gdy hydroliza sfingomieliny i odzysk ceramidu wymagają zarówno początkowej dostawy ceramidu. Ss, sfingozyna. Synteza ceramidów De novo. Najlepszymi scharakteryzowanymi trzema ścieżkami jest synteza de novo ceramidu, która rozpoczyna się od przeniesienia reszty seryny na tłuszczowy acylo-CoA przez palmitoilotransferazę serynową (SPT) z wytworzeniem 3-keto-sfinganiny (3KSn) (11), szkielet 18-węglowy, na którym budowane są bardziej złożone sfingolipidy. Trzy kolejne reakcje enzymatyczne, katalizowane przez reduktazę 3KSn, (syntazy dihydro) ceramidowe (CerS) i desaturazy dihydroceramidu (Des1 i -2), przekształcają przejściowy związek pośredni w ceramid. Kilka enzymów zaangażowanych w syntezę ceramidu de novo jest indukowanych przez zdarzenia zapalne, które ulegają zwiększeniu w otyłości (patrz poniżej). Ponadto farmakologiczne lub genetyczne hamowanie enzymów wymaganych do syntezy ceramidu de novo (tj. SPT, CerS i Des1) wywiera silny wpływ na energetykę komórkową i metabolizm. Na przykład w badaniach przeprowadzonych z wykorzystaniem modeli in vitro i in vivo ujawniono, że te manipulacje poprawiają poposiłkową tolerancję glukozy i odwracają oporność na insulinę powodowaną przez glukokortykoidy, nasycone kwasy tłuszczowe, zapalenie, karmienie wysokotłuszczowe i niedobór leptyny (12). Ponieważ upośledzenie tolerancji glukozy stawia osoby zagrożone praktycznie wszystkimi omówionymi powyżej chorobami metabolicznymi, może to być główny mechanizm, dzięki któremu wyczerpanie ceramidu zapobiega komplikacjom związanym z otyłością. Narzędziem do wykonywania zadań dla tych badań był inhibitor Myszocyny SPT, związek wyizolowany pierwotnie z ekstraktu z owocników grzyba Isaria sinclairii (.) i jego pasożytniczej larwy gospodarza.
[więcej w: apteczka pierwszej pomocy nie powinna zawierać, stosowanie tabletek antykoncepcyjnych, lekarz medycyny pracy nysa ]
[patrz też: bodyspace efekty, just fit, justfit ]