Badanie długich niekodujących RNA przy użyciu modeli zwierzęcych cd

Ponadto, heteroprzeszczepy wykazujące nadekspresję HOTAIR w linii komórkowej pochodzącej z przerzutowej tkanki sutka mają zwiększoną skłonność do przerzutów u myszy (34). Ponadto około 1900 lncRNA ulega ekspresji różnicowej w ostrej białaczce limfoblastycznej z komórkami T (35). To odkrycie jest dalej potwierdzone w tym samym badaniu przez wykazanie u myszy, że jeden z tych lncRNA, LUNAR1, jest niezbędny do wzrostu heteroprzeszczepu w ludzkiej linii komórek chłoniaka z limfocytów T (35). Wreszcie, badania ksenoprzeszczepów mogą również wspierać znaczenie in vivo lncRNA zaangażowanych w procesy biologiczne, takie jak niedotlenienie, o których wiadomo, że sprzyjają progresji nowotworu (36). Na przykład lncRNA NPTN-IT1 (znany również jako lncRNA-LET) (37), TP53COR1 (38) i LINC-ROR (39) wszystkie regulują indukowaną hipoksją sygnalizację i wpływają na wzrost ksenoprzeszczepu. Podsumowując, zgromadzone dowody wskazują na obecność lncRNA w rozwoju raka, co potwierdza zastosowanie zwierząt laboratoryjnych do badań ksenoprzeszczepów. Różnorodność modeli zwierzęcych Modele zwierzęce różnią się złożonością biologiczną, którą można wykorzystać w zależności od obszaru badań. Powszechnie stosowane modele zwierzęce bardziej ewolucyjnie różniące się od ludzi obejmują nicienie (Caenorhabditis elegans), muszkę owocową (Drosophila melanogaster) i Danio pręgowany (Danio rerio). Zmniejszona złożoność tych gatunków może być korzystna do badania roli lncRNA w wysoce konserwatywnych procesach biologicznych, których dysfunkcja może przyczyniać się do chorób ludzi. Na przykład badania genów kodujących białka wykorzystujące C. elegans i D. melanogaster pomogły w zrozumieniu molekularnych mechanizmów apoptozy, której dysfunkcja przyczynia się do rozwoju i progresji nowotworu (40). Mniej ewolucyjnie rozbieżne modele zwierzęce obejmują szczura (Rattus norvegicus), mysz (Mus musculus) i nieludzkiego naczelnego. Większa złożoność biologiczna i fizjologiczne podobieństwo tych organizmów do człowieka mogą lepiej modelować złożoną biologię chorób, takich jak leżący u podstaw wzrost guza i przerzuty (41, 42). Dodatkowe kwestie przy wyborze odpowiedniego modelu zwierzęcego obejmują koszty finansowe, względy etyczne, potencjalną przepustowość i łatwość manipulacji eksperymentalnych. Ewolucyjna konserwacja lncRNA Oprócz ludzi wiele lncRNA znaleziono także w muszce owocowej (43. 46), nicieniu (47), danio pręgowanym (48, 49) i myszy (1, 6). Porównania międzygatunkowe wykazały, że lncRNA mogą zawierać krótkie, konserwatywne regiony (9, 50), a także dowody na oczyszczanie selekcji (51). Na ogół jednak ich pierwotna sekwencja jest słabo konserwowana u różnych gatunków (49, 52-56). Na przykład, tylko 29 lncRNA jest konserwowanych pomiędzy danio pręgowanym a ludźmi (49). Uderzające, w tym samym badaniu, fenotyp u danio pręgowanego po funkcjonalnej inaktywacji konserwatywnych lncRNA można uratować za pomocą ortologicznego genu od myszy lub ludzi, pomimo rozbieżnych sekwencji pierwotnych (49). Wyniki te sugerują, że można zachować strukturę wyższego rzędu lncRNA, a nie jego pierwotną sekwencję. Biorąc pod uwagę około 500 obliczonych obliczeniowo, międzygenowych struktur drugorzędowych RNA, zachowanych u kręgowców (57), danio pręgowany może być silnym modelem do sondowania konserwatywnej funkcji lncRNA, która nie jest łatwo widoczna z pierwotnej sekwencji. Specyficzne dla gatunku lncRNA mogą ogólnie uwypuklić zaangażowanie lncRNA w pewnych warunkach, w których pewne modele zwierzęce dostarczyły korzyści. Na przykład zarówno muszki owocowe, jak i nicienie są preferencyjnie stosowane do modelowania starzenia, ponieważ ich długość życia jest krótsza niż u myszy lub szczura (58). Wykorzystując genetyczny model starzenia się w niceniu, wykazano, że wiązanie lncRNA tts-1 z rybosomem hamuje poziomy rybosomów i promuje długowieczność, co implikuje lncRNA w tym fenotypie (59). Inne zalety modeli zwierzęcych bardziej ewolucyjnie odległych od ludzi obejmują zdolność do prowadzenia ekranów genetycznych (60). Na przykład, rozszerzone powtórzenia nukleotydowe w ludzkim lncRNA ATXN8OS (znanym również jako SCA8) powodują zaburzenie neurodegeneracyjne ataksja rdzeniowo-móżdżkowa (61). Wykorzystując siatkówkę muszki owocowej jako układu modelowego, ekspresja ATXN8OS, z lub bez rozszerzonych powtórzeń, powoduje neurodegenerację (62). Jednak badanie genetyczne w tym samym badaniu wykazało, że fenotyp ten jest różnicowo modyfikowany przez białka wiążące RNA (62), w zgodzie z gromadzącym się dowodem, który sugeruje nieprawidłowe interakcje RNA-białko w zaburzeniach neurodegeneracyjnych (63). Dlatego wykorzystanie modeli zwierzęcych bardziej ewolucyjnie odległych od ludzi w celu zbadania funkcji lncRNA może posłużyć do odkrycia podstawowych ról lncRNA i ich dysfunkcji w chorobie. Modele zwierzęce i profilowanie lncRNA Modele zwierzęce generują różnorodne tkanki i typy komórek, z których można profilować ekspresję lncRNA
[hasła pokrewne: stosowanie tabletek antykoncepcyjnych, just fit, kapsuła tychy ]
[podobne: kapsuła tychy, body space tychy, space tychy ]