Tłumaczenie represji HIF2 ekspresja u myszy z Chuvash polycythemia odwraca czerwienicę ad 6

Kiedy Tempol zwiększa aktywność wiązania IRE Irp1, HIF2. ekspresja zmniejsza się, co prowadzi do zmniejszenia ekspresji erytropoetyny i przywrócenia normalnych poziomów hematokrytu. HIF2. jest również związany z wieloma innymi chorobami VHL, w tym CCRCC i targetowaniem HIF2. ma ogromne znaczenie w leczeniu pacjentów z takimi chorobami (37, 38). Małe cząsteczki Hif2. Stwierdzono, że inhibitory poprawiają fenotypy związane z chorobą VHL u danio pręgowanego (39) oraz w modelach mysich (37, 40), a niektóre z tych inhibitorów są obecnie w badaniach klinicznych. Zatem terapia Tempol może być bardzo przydatna w leczeniu chorób związanych z regulacją w górę HIF2. ekspresja lub mutacja w genie VHL lub PHD2. Stwierdzono również, że Tempol chroni także Irp2. /. myszy od neurodegeneracji poprzez demontaż skupiska żelazowo-siarkowego Irp1, aktywując jego aktywność wiązania IRE, a zatem częściowo kompensując utratę Irp2 w tych komórkach i tkankach, w których Irp2 był głównym funkcjonalnym Irp (29). Tybetańczycy i ludzie żyjący w regionach wysokogórskich od pokoleń opracowali adaptacje genetyczne i wykazali poprawę przeżywalności, mimo że żyją ze zmniejszoną dostępnością tlenu (41, 42). Mutacje o wysokiej częstotliwości w genie EGLN1 kodującym PHD2 okazały się ostatnio odpowiedzialne za reakcję adaptacyjną u Tybetańczyków (43). Jednak dla większości osób nie przystosowanych do pracy, ekspozycja na niedotlenienie na dużej wysokości powoduje erytrocytozę / czerwienicę charakteryzującą się zwiększoną erytropoezą i podwyższonym poziomem hematokrytu. Nasze wyniki pokazały, że terapia Tempol łagodzi hipoksyczną erytrocytozę / czerwienicę, analogiczną do ludzkiej niedotlenienia, co wskazuje, że Tempol może stanowić terapeutyczne podejście do leczenia erytrocytozy / czerwienicy na dużych wysokościach u nieprzystosowanych ludzi. Nasze wyniki wykazały nadwrażliwość na EPO, która jest cechą charakterystyczną pacjentów Chuvash policytemii (44, 45) i modelu myszy VuhR200W Chuvash polycythemia (14). U zdrowych osób VHL wiąże się z supresorem białka sygnalizacyjnego (SOCS1) i promuje degradację fosforylowanej kinazy Janus 2 (p-JAK2) za pośrednictwem ubikwityny, blokując w ten sposób szlak JAK2 / STAT5 (46). U myszy VhlR200W stwierdzono, że zmutowany VHL wiąże się z SOCS1 ściślej, co zmniejsza degradację p-JAK2 (46). W rezultacie zaproponowano stabilizację p-JAK2 w celu hiperaktywacji szlaku JAK2 / STAT5, prowadząc do nadwrażliwości EPO u progenitorów erytroidalnych (46). Ostatnio wykazano, że leczenie 3 pacjentów Chuvash z czerwienicy rumieniowej ruksolitynibem, inhibitorem JAK1 i JAK2, zmniejsza objawy erytrocytozy / policytemii i konieczność częstego leczenia upuszczającego krew (47). Jednak nasze wyniki sugerują, że zwiększony HIF2. ekspresja jest ważniejszym czynnikiem powodującym erytrocytozę / czerwienicę u myszy VhlR200W. Nasze obecne badania pokazują, że Irp1 działa jako krytyczny regulator ekspresji erytropoetyny poprzez jej zdolność do tłumienia Hif2. tłumaczenie, gdy jest w formie apo, która nie ma klastra Fe-S, wiążąc się z Hif2. GNIEW. Odkryliśmy, że zastosowanie Tempolu, stabilnego nitroksydu, o którym wiadomo, że demontuje klaster Fe-S w Irp1 (29), prowadzi do translacyjnej represji Hif2. w mysim modelu Czuwaski. Inne podejścia do terapii lekowej wymagały ingerencji w funkcje HIF2. samą lub z dalszą wrażliwością na HIF2 .. Proponowane leczenie obejmuje represję HIF2. tłumaczenie, i może mieć ogromną wartość terapeutyczną samą lub w połączeniu z innymi proponowanymi metodami leczenia, ponieważ działa ona wcześniej niż inne terapie. Ponieważ manipulowanie stanem żelaza powoduje konkurencyjne efekty na HIF2. ekspresji, proponujemy, że ukierunkowanie na wyższy regulator translacyjny IRP1 może oferować prostsze leczenie i lepsze wyniki u pacjentów, których rokowanie pozostaje względnie nieuzupełnione dzięki obecnym strategiom leczenia. Proponowane przez nas podejście jest również wykonalne i potencjalnie opłacalne. Podsumowując, wyniki naszego badania, które wykazują ważną rolę w regulacji translacyjnej HIF2. w tych schorzeniach sugerują, że doustne podawanie Tempolu powinno być badane jako interwencja terapeutyczna, aby zapobiec erytrocytozie / czerwienicy u pacjentów z czerwienią Czuwicza oraz w osobnikach nieprzystosowanych żyjących na dużych wysokościach, którzy cierpią na erytrocytozę / czerwienicę. Metody Projekt badań. Na podstawie naszych wcześniejszych ustaleń (18, 29) postawiliśmy hipotezę, że Tempol aktywowałby aktywność wiązania Irp1 w IRE, co w ten sposób hamowałoby Hif2. translację i zmniejszenie czerwienicy u myszy VhlR200W. Mierzyliśmy poziomy hematokrytu, które są cechą charakterystyczną erytrocytozy / policytemii, stosując metodę spinów kapilarnych
[patrz też: kapsuła tychy, just fit, stosowanie tabletek antykoncepcyjnych ]
[przypisy: ośrodki terapii uzależnień, właściwości olejku rycynowego, przepis na chleb bez zakwasu ]