Tłumaczenie represji HIF2 ekspresja u myszy z Chuvash polycythemia odwraca czerwienicę ad 5

Tempol tłumi wywołaną niedotlenieniem erytrocytozę / czerwienicę u myszy WT. Ludzie żyjący na dużych wysokościach muszą sprostać wyzwaniom związanym z przeżyciem z powodu erytrocytozy / czerwienicy i wynikających z tego powikłań spowodowanych hipoksją niedotlenioną (35, 36). Aby ustalić, czy Tempol może osłabiać erytrocytozę / czerwienicę u myszy, u których rozwinęła się erytrocytoza / czerwienica spowodowana niedotlenieniem, umieściliśmy myszy WT karmionych kontrolą lub dietą uzupełnioną Tempol w komorze hipoksji zawierającej 10% tlenu przez 23 dni, a następnie zmierzono parametry RBC. Stwierdziliśmy, że poziomy hematokrytu, hemoglobiny i RBC tych myszy znacznie wzrosły w warunkach niedotlenienia (Figura 4, E. G). Karmienie paszą Tempol znacząco obniżyło poziomy hematokrytu, hemoglobiny i RBC u myszy hipoksycznych w porównaniu z karmionymi dietą kontrolnymi myszami (Fig. 4, E. G), co wskazuje, że Tempol częściowo chronił te niedotlenione myszy WT przed rozwojem erytrocytozy / czerwienicy. Co ważne, 2 z 5 myszy karmionych dietą kontrolną zmarło, gdy znajdowały się w komorze hipoksycznej, podczas gdy wszystkie 5 niedotlenionych myszy z niedoborem Tempolu przeżyły, co sugeruje, że Tempol zapobiegał śmiertelności u myszy narażonych na niedotlenione środowisko. Tempol zwiększa przeżycie myszy VhlR200W. Przebadaliśmy roczne wskaźniki przeżycia WT, VhlR200W i VhlR200W Irp1. /. myszy utrzymywano na diecie kontrolnej lub suplementowanej Tempolem i zaobserwowano, że wskaźniki śmiertelności myszy VhlR200W były znacząco wyższe niż myszy WT i że suplementacja Tempol zmieniła wskaźniki przeżycia myszy VhlR200W z 87% do 93% (Figura 5), ponownie sugerując korzystny wpływ Tempol na te zmutowane myszy. Jednak wskaźniki przeżycia nie wzrosły wraz z suplementacją Tempol, gdy Irp1 został usunięty z tych myszy VhlR200W, potwierdzając, że Tempol działa głównie poprzez aktywację Irp1 (Figura 5). Figura 5 Zmniejszona oczekiwana długość życia myszy VhlR200W została złagodzona przez suplementację Tempol, gdy obecny był Irp1. Krzywe przeżycia WT, VhlR200W i VhlR200W Irp1. /. myszy na kontrolnej lub wzbogaconej w Tempol diecie wykazały, że myszy VhlR200W na diecie kontrolnej zmarły przy znacznie wyższych wskaźnikach przeżywalności niż myszy WT na diecie kontrolnej, podczas gdy nie zaobserwowano znaczącej różnicy w wskaźnikach przeżycia między myszami z WołR200W i myszy WT z dodatkiem Tempol (na diecie kontrolnej lub uzupełnionej Tempolem). Co więcej, korzystny efekt Tempola został utracony, gdy Irp1 był nieobecny u tych myszy VhlR200W. n = 180 WT myszy na diecie kontrolnej; n = 34 myszy WT na diecie Tempol; n = 76 myszy VhlR200W na diecie kontrolnej; n = 43 myszy VhlR200W na diecie Tempol; n = 35 VhlR200W Irp1. /. myszy na diecie kontrolnej; i n = 18 VhlR200W Irp1. /. myszy na diecie Tempol. Przeprowadzono statystyczne analizy krzywych przeżycia myszy przy użyciu testu Mantel-Cox log-rank przy użyciu oprogramowania GraphPad Prism. Dyskusja W tym badaniu wykazaliśmy, że aktywacja Irp1 u myszy VhlR200W przez dietetyczną suplementację Tempol stłumiła Hif2. ekspresja, zmniejszona produkcja EPO, polepszona erytrocytoza / czerwienica i zwiększona długość życia tych myszy (Figura 6). Do niedawna puszczanie krwi było jedynym znanym sposobem leczenia pacjentów z czerwienicą Czuwicza, ale nie jest jasne, czy puszczanie krwi faktycznie łagodzi powikłania lub zmniejsza śmiertelność tych pacjentów (13). Wręcz przeciwnie, częste flebotomie powodują niedobór żelaza, który może prowadzić do dwóch przeciwstawnych efektów na HIF2. wyrażenie. Niedobór żelaza wywiera bezpośredni wpływ stabilizujący na HIF2. przez hamowanie aktywności PHD2, a następnie zmniejszanie jej degradacji proteasomalnej, podczas gdy zwiększone wiązanie IRP1 z HIF2. IRE przy niskich stężeniach żelaza prowadzi do translacyjnej represji HIF2 .. Ogólnie, flebotomie mogą zwiększyć HIF2. ekspresji, wywołują niedobór żelaza w istotnych tkankach nieerytropoetycznych i nie wykazują wystarczającej represji erytrocytozy / policytemii. Ważne jest, aby zwrócić uwagę, że oba HIF1. i HIF2. spodziewany jest wzrost wielu niedoborów żelaza, ale IRE obecne w HIF2. transkrypcja, ale nie w HIF1. transkrypt, dyktuje, że jego tłumaczenie będzie represjonowane w komórkach zubożonych w żelazo, które są bogate w IRP1 (16, 18). Figura 6 Model dla mechanizmu polepszającego działania Tempolu u myszy VhlR200W. Wyrażenie HIF2. białko jest regulowane na wielu poziomach. Białko Vhl sprzyja degradacji HIF2. w warunkach normalnych. Jednak VhlR200W nie promuje HIF2. degradacja, która prowadzi do wysokich poziomów HIF2. i zwiększony poziom celów translacyjnych, w tym EPO. HIF2. jest również regulowane w sposób translacyjny przez system regulacyjny Irp IRE
[więcej w: space tychy, just fit, justfit ]
[hasła pokrewne: lekarz medycyny pracy nysa, ile kalorii ma mozzarella, infekcja dróg moczowych objawy ]