TGF- przełącza się z supresora nowotworu na czynnik prometastatyczny w modelu progresji raka piersi

Sieć sygnalizacyjna odgrywa złożoną rolę w karcynogenezie, ponieważ może działać jako supresor nowotworowy lub szlak pro-onkogenny. Obecnie nie wiadomo, czy TGF-. może przełączyć się z supresora nowotworu na czynnik pro-onkogenny w trakcie postępu rakotwórczego w linii komórkowej pojedynczej z określonym inicjującym zdarzeniem onkogennym lub czy specyficzny charakter odpowiedzi zależy od rodzaju komórki i etiologii molekularnej. Aby odpowiedzieć na to pytanie, wprowadziliśmy dominujący negatywny typ II TGF-. receptor do serii genetycznie pokrewnych ludzkich linii komórkowych pochodzących z piersi, reprezentujących różne etapy procesu progresji. Pokazujemy, że zmniejszone TGF-. Reaktywność sama w sobie nie może inicjować procesu onkogenezy, ale może współpracować z inicjującą zmianą onkogenną w celu wywołania nowotworu pierwotnej komórki nowotworowej piersi oraz niskiej jakości komórek nowotworowych histologicznie i proliferacyjnie bardziej agresywnych. Jednak w wysokogatunkowej rakotwórczej linii komórkowej zmniejszono TGF-a. reaktywność nie ma wpływu na pierwotną nowotworzenie, ale znacznie zmniejsza przerzuty. Nasze wyniki wskazują na przyczynę utraty TGF-.. reaktywność w promowaniu progresji raka piersi do etapu zaawansowanej, histologicznie agresywnej, ale nierozległej choroby i sugeruje, że w tym momencie TGF-a przełącza się z supresora nowotworu na czynnik prometastatyczny. Wprowadzenie TGF-ys i ich pokrewne receptory ulegają ekspresji w zasadniczo wszystkich tkankach i uważa się, że odgrywają one złożone role w karcynogenezie (przegląd w pozycjach 1. 4). Ta złożoność prawdopodobnie odzwierciedla szeroki zakres aktywności biologicznych modulowanych przez TGF-y i wiele różnych komórkowych czynników w procesie rakotwórczym. Obecnie dominującą hipotezą jest to, że funkcja TGF-a jako supresory guza we wczesnym stadium kancerogenów nabłonkowych, ale przestawiają się na rolę prokonogenną w późniejszym postępie (2, 3). Fragmentalne dowody na poparcie tej hipotezy zostały zebrane z wielu różnych systemów eksperymentalnych. Jednak w żadnym przypadku nie wykazano, że endogenny TGF-a Sieć sygnalizacyjna może rzeczywiście zmieniać role podczas przebiegu rakotwórczego w danej linii komórkowej z określonym inicjującym zdarzeniem onkogennym. Alternatywną możliwością byłoby, że TGF-. odgrywa różne role w zależności od specyficznej etiologii molekularnej nowotworu lub określonego rodzaju komórek pochodzenia. Te dwie możliwości mają różne implikacje dla opracowania nowych strategii profilaktycznych lub terapeutycznych ukierunkowanych na TGF-. system. Proponowana podwójna rola dla TGF-. w kancerogenezie ma swoje podstawy zarówno w obserwacjach eksperymentalnych, jak i klinicznych. Praca in vitro wykazała, że TGF-y są bardzo silnymi inhibitorami proliferacji dla prawie wszystkich nabłonków. Ponadto, TGF-ys mogą indukować apoptozę, sprzyjać starzeniu się replikacji, utrzymywać stabilność genomu, indukować ujemny profil regulatora angiogenezy i zakłócać unieśmiertelnianie komórkowe. Wszystkie te właściwości mogą przyczyniać się do supresji nowotworów (przegląd w pozycjach 2, 3). Zgodnie z funkcją supresora nowotworu dla TGF-y analiza próbek klinicznych i linii komórkowych pochodzących od nowotworów sugeruje, że redukcja lub zmiana w odpowiedzi nabłonkowej na TGF-a. jest częstym zjawiskiem podczas progresji rakotwórczej w wielu tkankach (5). Z drugiej strony, nadekspresja TGF-a ligandy są cechą wielu zaawansowanych nowotworów człowieka i podwyższonego poziomu TGF-. ekspresja prawie zawsze wiąże się ze wskaźnikami złego rokowania, zgodnego z proekonogenną rolą TGF-. w późnym stadium raka (6). Działanie pro-onkogeniczne, które promuje progresję nowotworu, obejmuje bezpośredni wpływ TGF-y na same komórki nowotworu, takie jak nasilenie inwazji i ruchliwości, jak również pośrednie efekty, które wytwarzają bardziej permisywny zrąb nowotworowy, w tym wpływ na angiogenezę i nadzór odpornościowy (recenzja w pozycjach 2, 3). Badania kliniczne raka piersi wykazały perturbacje w normalnym funkcjonowaniu TGF-a. system występuje na kilku odrębnych etapach w trakcie postępu choroby. Zredukowana lub niejednorodna ekspresja TGF-y typu II Receptor (T. RII) jest widoczny w podgrupie pacjentów z przerostem nabłonka sutków bez atypii i jest związany ze zwiększonym ryzykiem późniejszego rozwoju inwazyjnego raka piersi (7). Zatem zmniejszone TGF-a reaktywność jest wskaźnikiem ryzyka złośliwej konwersji w łagodnym uszkodzeniu proliferacyjnym. Ponadto, zmniejszona ekspresja T. RII w raku przewodowym in situ (DCIS) i inwazyjnym raku sutka jest skorelowana z wyższą liczbą mitotyczną, wyższym stopniem złośliwości nowotworu i etapem klinicznym, zgodnym z rolą supresora guza TGF-a. na tym późniejszym etapie (8)
[patrz też: choleryk z brooklynu cda, żel pod prysznic bez sls, kalkulator kalorii na mase ]
[przypisy: choleryk z brooklynu cda, tabletki na nerwy bez recepty, żel pod prysznic bez sls ]