TGF- przełącza się z supresora nowotworu na czynnik prometastatyczny w modelu progresji raka piersi ad 6

Wszystkie zmiany utworzone przez obie grupy genotypowe były rakami. Wszystkie nowotwory miały domieszki trzech różnych typów morfologicznych (Figura 4b). Bardziej zróżnicowane obszary składały się z nieregularnych gruczołów obwodowych wyłożonych niskim nabłonkiem prostopadłościanu (ryc. 4c). Obszary jasnych komórek składały się z ściśle przylegających okrągłych komórek z wyraźną cytoplazmą i hiperchromatycznymi jądrami (Figura 4d). Przez immunohistochemię jasne komórki były zmiennie dodatnie dla S100 i cytokeratyny 14 i negatywne dla aktyny, co sugeruje, że są one pochodzenia mioepitelialnego. Słabo zróżnicowane obszary składały się z gniazd i arkuszy komórek nabłonka o dużych, pleomorficznych jądrach pęcherzykowych z wieloma jąderkami, a na tych obszarach najczęściej występowały figurki mitotyczne (ryc. 4e). Stosując system oceny stopnia atypii opartej na stosunku obszarów słabo zróżnicowanych komórek do obszarów gruczołów łojowych, stopień atypii był znacząco podwyższony w DNR M-III w porównaniu z nowotworami M-III CON, podobnie jak ocena mitozy (Figura 4f). Występował również wzrost wskaźnika proliferacji, co określono przez znakowanie BrdU (Figura 4g) i znaczący spadek apoptozy w guzach DNR M-III (Figura 4g). Ogólnie, wyniki sugerują, że zmniejszone TGF-a Reaktywność powoduje, że dobrze zróżnicowany rak piersi rozwija się szybciej i staje się mniej zróżnicowany, co sugeruje, że TGF-. odgrywa rolę supresora nowotworu w niedrobnokomórkowym raku piersi. Utrata TGF-. odpowiedź nie wpływa na pierwotną nowotworzenie, ale hamuje przerzuty w wysokiej jakości raku sutka. Najbardziej agresywna linia komórkowa, M-IV, stworzyła szybko rosnące, słabo zróżnicowane guzy na ksenopotok w nagich myszach. Wprowadzenie DNR do tych komórek nie zmienia szybkości wzrostu (Figura 5a) ani histologii pierwotnych guzów (nie pokazano). Wszystkie guzy M-IV były mieszaniną słabo zróżnicowanych warstw komórek pleomorficznych i obszarów komórek czystych ,. ale bez gruczołów łojowych, które były widoczne w guzach M-III. Aby ustalić, czy utrata TGF-. Odpowiedź wpłynęłaby na skuteczność przerzutu, genetycznie zmodyfikowane komórki M-IV wstrzyknięto do żyły ogonowej nagich myszy. Podczas gdy u wszystkich myszy z grupy kontrolnej (pięciu z pięciu) wystąpiły przerzuty do płuc w ciągu 8 tygodni po wstrzyknięciu, tylko 40% myszy, którym wstrzyknięto komórki DNR M-IV (cztery z dziesięciu), w tym czasie otrzymało przerzuty. Podobne wyniki uzyskano w drugim eksperymencie (nie pokazano). Wystąpiło również statystycznie istotne zmniejszenie średniej liczby potwierdzonych histologicznie przerzutów w płucach w grupie DNR (P = 0,005, nieparametryczny test Manna-Whitneya) (Figura 5b). Dane te sugerują, że w trakcie przechodzenia od nowotworów piersi o niskiej do wysokiej jakości, działanie TGF-.-supresorowe przeciw nowotworowi jest ograniczone. zostały utracone, a efekty prometastatyczne zostały odkryte. Ryc. 5Zmniejszone TGF-. reaktywność nie wpływa na pierwotną tumorogenezę, ale hamuje przerzuty w linii wysokiego ryzyka raka sutka M-IV. (a) Kinetyka wzrostu guza in vivo. Nagie myszy inokulowano podskórnie na każdym tylnym boku za pomocą retrowirusowo transdukowanych komórek M-IV (2 x 105 komórek / miejsce). W przypadku M-IV CON, n = 11 miejsc wstrzykniętych; DNR M-IV, n = 11. Nieprzytłumaczone macierzyste komórki M-IV dały zasadnicze identyczne wyniki dla M-IV CON (n = 4, nie pokazano). (b) Przerzuty do płuc. Skuteczność przerzutową określono przez oznaczenie histologicznie wykrywalnych przerzutów do płuc 8 tygodni po wstrzyknięciu 106 retrowirusowych komórek transdukowanych do żyły ogonowej nagich myszy. Wyniki są średnie. SD dla n = 5 (M-IV CON) i n = 10 (DN-M-IV). CON, komórki transdukowane pLPCX; DNR, komórki transdukowane pLPC-DNR. Dyskusja Hipoteza, że TGF-. funkcjonuje jako supresor guza we wczesnym stadium procesu rakotwórczego, ale przełącza się na środek pro-onkogenny w późnym stadium choroby, szeroko proponując pogodzenie wielu sprzecznych danych klinicznych i eksperymentalnych, które istnieją w literaturze (omówiono w pozycjach 2. 4). Tutaj wykazaliśmy, wierzymy po raz pierwszy, że biologiczna wydajność endogennej sieci sygnalizacyjnej TGF -. Może rzeczywiście przejść z supresji nowotworu do promowania przerzutów w trakcie postępu rakotwórczego w obrębie pojedynczej linii komórkowej zainicjowanej przez pojedynczą linię komórkową. , zdefiniowane zdarzenie onkogenne (patrz Figura 6). W modelu progresji raka sutka, który stosowaliśmy, ten przełącznik w odczytywaniu biologicznym występuje przy przejściu od histologicznego niskiego stopnia do zaawansowanego raka piersi. Wyniki sugerują zatem, że końcowe etapy progresji rakotwórczej mogą w szczególności obejmować zmiany genetyczne i / lub epigenetyczne, które radykalnie zmieniają komórkową interpretację TGF-a. sygnał. Rysunek 6 Podsumowanie wpływu zmniejszonego TGF-. odpowiedź na różnych etapach procesu rakotwórczego dla piersi. Mechanistycznie, to przejście od supresora guza do faktu prometastatycznego
[przypisy: ile kalorii ma mozzarella, body space tychy, space tychy ]
[przypisy: kalkulator kalorii na mase, kalkulator zapotrzebowania kalorycznego na mase, odkwaszanie organizmu przepisy ]