Kwas dimetyloguanidyno-walerianowy jest markerem tłuszczu wątrobowego i przewiduje cukrzycę

Techniki profilowania metabolitów stanowią znaczną szansę na odkrycie biomarkerów i ścieżek, pomimo braku udanych zastosowań w chorobach u ludzi. Poprzez integrację niededukowanej metabolomiki, genetyki i szczegółowego fenotypowania człowieka, zidentyfikowaliśmy kwas dimetyloguanidyno-walerianowy (DMGV) jako niezależny biomarker zdefiniowanej przez CT niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) w kohorcie potomstwa uczestników Framingham Heart Study (FHS). Zweryfikowaliśmy związek między DMGV a wczesną patologią wątroby. Konkretnie, poziomy DMGV w osoczu były skorelowane z potwierdzonym biopsją niealkoholowym stłuszczeniem wątroby (NASH) w kohorcie szpitalnej osób poddanych operacji pomostowania żołądka, a poziomy DMGV spadały równolegle z poprawą parametrów kardiometabolicznych po zabiegu. Ponadto, wyjściowe poziomy DMGV niezależnie przewidywały przyszłą cukrzycę do 12 lat przed pojawieniem się choroby u 3 różnych ludzkich kohort. Read more „Kwas dimetyloguanidyno-walerianowy jest markerem tłuszczu wątrobowego i przewiduje cukrzycę”

Badanie długich niekodujących RNA przy użyciu modeli zwierzęcych

Liczba długo niekodujących RNA (lncRNA) gwałtownie wzrosła; jednak nasze zrozumienie ich funkcji pozostaje ograniczone. Chociaż hodowane komórki ułatwiły badanie funkcji lncRNA na poziomie molekularnym, zastosowanie modeli zwierzęcych zapewnia bogaty kontekst do badania fenotypowego wpływu tych cząsteczek. Obiecujące wstępne badania z wykorzystaniem modeli zwierzęcych wykazały, że lncRNA wpływają na różnorodną liczbę fenotypów, od subtelnych dysmorfofobii do żywotności. Tutaj podkreślamy różnorodność modeli zwierzęcych i ich wyjątkowe zalety, omawiamy zastosowanie modeli zwierzęcych do profilowania ekspresji lncRNA, oceniamy strategie eksperymentalne do manipulowania funkcją lncRNA in vivo i przeglądamy fenotypy przypisywane lncRNA. Pomimo ograniczonej liczby badań wykorzystujących modele zwierzęce, lncRNA są już rozpoznawane jako godna uwagi klasa cząsteczek o ważnych implikacjach dla zdrowia i choroby. Read more „Badanie długich niekodujących RNA przy użyciu modeli zwierzęcych”

Badanie długich niekodujących RNA przy użyciu modeli zwierzęcych ad 8

Możliwy fenotyp może obejmować duże spektrum składające się z efektów biochemicznych, anatomicznych, fizjologicznych lub behawioralnych, a zatem brak zgłoszonego fenotypu może po prostu reprezentować ograniczony wybór nienaruszonych fenotypów. Efekty kompensacyjne mogą dodatkowo łagodzić pojawianie się fenotypu. Alternatywne podejścia. Nadekspresja lncRNA jest alternatywną strategią oceny jej efektów fenotypowych. To podejście zostało z powodzeniem zastosowane w modelach zwierzęcych przy użyciu genów kodujących białka do badania zaburzeń neuropsychiatrycznych, które mogą wynikać z braku utrzymania homeostazy po uzyskaniu lub utracie ekspresji genów (117). Read more „Badanie długich niekodujących RNA przy użyciu modeli zwierzęcych ad 8”

Tłumaczenie represji HIF2 ekspresja u myszy z Chuvash polycythemia odwraca czerwienicę ad 7

Zastosowaliśmy również hematoanalizator IDEXX w celu uzyskania wartości hematokrytu dla myszy WT i VhlR200W na diecie kontrolnej lub suplementowanej Tempol. Następnie wykorzystaliśmy testy ELISA do określenia poziomów EPO w surowicy, ponieważ stwierdzono, że zwiększona produkcja EPO powoduje erytrocytozę / czerwienicę u pacjentów z czerwienicą VhlR200W. Następnie oceniliśmy Hif2. poziomy przez Western blotting, ponieważ EPO jest celem Hif2 .. Od HIF2. Read more „Tłumaczenie represji HIF2 ekspresja u myszy z Chuvash polycythemia odwraca czerwienicę ad 7”

Selektywna aktywacja i znaczenie funkcjonalne p38 aktywowana mitogenem kinaza białkowa w neutrofilach stymulowanych lipopolisacharydami ad

Jako pojedynczy bodziec, LPS jest nieskuteczny w wywoływaniu chemokinezy, chemotaksji lub uwalniania anionu ponadtlenkowego lub enzymów ziarnistych. Reakcje funkcjonalne na LPS zależne od syntezy białek de novo polegają głównie na uwalnianiu cytokin (16). Postawiliśmy hipotezę, że neutrofile wykorzystują kaskadę p38 MAPk do łączenia prozapalnych bodźców z szeregiem odpowiedzi funkcjonalnych. Dodatkowa swoistość może wystąpić poprzez selektywną aktywację członków rodziny MKK i izoform p38 MAPk. Zbadaliśmy bezpośrednie zdarzenia sygnalizacyjne w górę strumienia, prowadzące do aktywacji p38 MAPk, względnej aktywacji czterech izoform p38 MAPk oraz konsekwencji funkcjonalnych aktywacji p38 MAPk po stymulacji LPS. Read more „Selektywna aktywacja i znaczenie funkcjonalne p38 aktywowana mitogenem kinaza białkowa w neutrofilach stymulowanych lipopolisacharydami ad”

Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt

Białka Wnt to rodzina wydzielanych białek, które regulują wiele aspektów wzrostu, różnicowania, funkcji i śmierci komórek. Poczyniono znaczne postępy w naszym zrozumieniu powiązań molekularnych między sygnalizacją Wnt a rozwojem kości i przebudową, ponieważ początkowe doniesienia wskazują, że mutacje receptora 5 receptora lipoprotein o niskiej gęstości białka Wnt (LRP5) są powiązane przyczynowo ze zmianami w masie kości człowieka . Spośród szlaków aktywowanych przez Wnt, sygnalizuje ona szlak kanoniczny (tj. Wnt / a-katenina), który zwiększa masę kości poprzez szereg mechanizmów, w tym odnowę komórek macierzystych, stymulację replikacji preosteoblastów, indukcję osteoblastogenezy i hamowanie osteoblast i apoptoza osteocytów. Ta droga stanowi kuszący cel opracowywania leków do walki z chorobami szkieletowymi, ponieważ sygnalizacja Wnt / a-katenina składa się z serii interakcji molekularnych, które oferują potencjalne miejsca do interwencji farmakologicznej. Read more „Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt”

Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt ad 8

Jednak swoistość tych inhibitorów proteaz pozostaje wyzwaniem w dziedzinie interwencji farmaceutycznych. Chociaż spekulacyjne oddziaływanie a-kateniny / TCF z koaktywatorami transkrypcyjnymi zwiększa się przez acetylację (3-ketenyny. Zatem inhibitory deacetylazy histonowej mogłyby być prawdopodobnie stosowane do zwiększenia ekspresji określonych genów istotnych dla komórek kostnych, chociaż specyfika prawdopodobnie stanowi problem (7). Względy bezpieczeństwa w kierowaniu ścieżką Wnt. Leczenie przewlekłych zaburzeń takich jak osteoporoza wymaga zwiększonej świadomości względów bezpieczeństwa, a biorąc pod uwagę ważną rolę szlaków Wnt w rozwoju, należy dokładnie rozważyć potencjał toksykologiczny cząsteczek modulujących szlak Wnt. Read more „Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt ad 8”

Toksyczne sole żółciowe indukują apoptozę hepatocytów gryzoni poprzez bezpośrednią aktywację Fas ad 8

Ponieważ katepsyna B występuje przeważnie w kwaśnych pęcherzykach, bezpośrednia droga może obejmować internalizację kompleksu Fas receptor / FADD / kaspaza 8 i fuzję z pęcherzykami zawierającymi katepsynę B3. Monney i współpracownicy (40) uprzednio zasugerowali tę ścieżkę dla sygnalizacji receptora śmierci w celu wyjaśnienia ich obserwacji, że alkalizowanie kwaśnych pęcherzyków zmniejsza apoptozę. Internalizacja kompleksu sygnałowego receptora Fas może być ułatwiona przez aktywację receptora Fas w sposób niezależny od ligandu, jak zaobserwowano w naszych badaniach. Internalizacja DISC i fuzja z kwaśnymi pęcherzykami może również wyjaśniać, w jaki sposób wytwarzanie ceramidów przez kwaśną sfingomielinazę (również obecną w pęcherzykach) występuje w procesie apoptozy (40). Alternatywnie, kaspaza 8 może modulować funkcję pęcherzykową poprzez pośrednią, obecnie niezidentyfikowaną, cytosolową ścieżkę sygnalizacyjną. Read more „Toksyczne sole żółciowe indukują apoptozę hepatocytów gryzoni poprzez bezpośrednią aktywację Fas ad 8”

Ceramidy jako modulatory metabolizmu komórkowego i całego ciała ad 7

Jednak ostatnie badania przeprowadzone in vivo przy użyciu inhibitorów syntezy glukozyloceramidów nowej generacji, które nie indukują ceramidu, sugerują inny wniosek. Dwa różne inhibitory syntazy glukozyloceramidowej (GCS), gdy są podawane gryzoniom, mają szereg korzystnych wpływów na metabolizm. Aerts i in. odkryli, że inhibitor GCS poprawiał wątrobową wrażliwość na insulinę (112), a przedłużone leczenie zmniejszało stan zapalny wątroby z otyłością wywołaną dietą (113); podobną poprawę zaobserwowano w przypadku drugiego inhibitora GCS (114). Związki te wydają się odwracać wiele powikłań związanych z otyłością, w tym cukrzycą (112), zapaleniem tkanki tłuszczowej (113), stłuszczeniem wątroby (115) i miażdżycą tętnic (114), chociaż doniesienia o tym ostatnim są kontrowersyjne (116). Read more „Ceramidy jako modulatory metabolizmu komórkowego i całego ciała ad 7”

Limfocyty T regulatorowe CD4 + CD25 + hamują odrzucanie alloprzeszczepu, w którym pośredniczą limfocyty T pamięci CD8 + za pośrednictwem mechanizmu zależnego od CD30 ad 8

Lin i wsp. zaobserwowali również, że komórki Treg opóźniają odrzucenie alloprzeszczepu bez hamowania proliferacji alloreaktywnych komórek T CD8 + (37). Nasze wyniki sugerują zatem, że apoptoza komórek T pamięci CD8 + jest kluczowym mechanizmem, dzięki któremu komórki Treg tłumią odrzucenie aloprzeszczepu. Inni dostarczyli również dowodów na to, że komórki Treg tłumią odrzucenie przeszczepu poprzez zabijanie docelowych limfocytów. Zhang i in. Read more „Limfocyty T regulatorowe CD4 + CD25 + hamują odrzucanie alloprzeszczepu, w którym pośredniczą limfocyty T pamięci CD8 + za pośrednictwem mechanizmu zależnego od CD30 ad 8”