W stronę terapii transkrypcyjnych serca upośledzającego: ekrany chemiczne służące do modulowania genów ad 8

Przewidujemy zatem, że inhibitory HDAC będą nie tylko przeciwdziałać szkodliwemu wzrostowi serca, ale także zwiększą aktywność ATPazy miofibrylarnej i poprawią kurczliwość w wadliwym sercu. Awans inhibitora HDAC do kliniki w leczeniu niewydolności serca wymaga rygorystycznych badań przedklinicznych w zwierzęcych modelach patologicznej przebudowy serca. Niemniej entuzjazm dla tego nowego podejścia terapeutycznego jest podnoszony przez sukcesy z inhibitorami HDAC w innych modelach chorób, jak również u ludzi. Rzeczywiście, co najmniej 9 niezależnych podejść do hamowania HDAC jest obecnie testowanych w badaniach klinicznych na ludziach w kierunku raka, a zaobserwowano korzyści terapeutyczne i tolerancję (66). Patrząc w przyszłość Głównym przedmiotem niniejszej analizy są ścieżki i interwencje, które mają wpływ na przerost kardiomiocytów jako punkt końcowy. Read more „W stronę terapii transkrypcyjnych serca upośledzającego: ekrany chemiczne służące do modulowania genów ad 8”

Kwas dimetyloguanidyno-walerianowy jest markerem tłuszczu wątrobowego i przewiduje cukrzycę ad 8

W każdej próbce badanej przeprowadzono analizę regresji skorygowanej o wiek i płeć (a także BMI i dostosowaną do glukozy) w celu zbadania zależności każdego metabolitu (zmienna predykcyjna) z każdą kliniczną cechą metaboliczną (zmienne odpowiedzi): LPR zdefiniowany przez CT, BMI, glukoza na czczo, log HOMA-IR, SBP, DBP, log triglicerydy i cholesterol HDL. Warunkowe analizy regresji przeprowadzono z uwzględnieniem wieku i płci. Biorąc pod uwagę ponad 5000 metabolitów mierzonych na platformie Hybrid, zastosowaliśmy próg korygowany Bonferroni × 10. 5. Na docelowej platformie, na której koncentrowaliśmy się na jednym metabolicie (DMGV), zastosowaliśmy próg wartości P wynoszący 0,05. Read more „Kwas dimetyloguanidyno-walerianowy jest markerem tłuszczu wątrobowego i przewiduje cukrzycę ad 8”

Badanie długich niekodujących RNA przy użyciu modeli zwierzęcych ad 7

Wstawienie przedwczesnej sekwencji terminacji w ciele genu może również znieść funkcję lncRNA (98). Strategie te różnią się od tych stosowanych w genach kodujących białka, przy czym pojedyncza delecja nukleotydowa lub insercja jest często wystarczająca do zniesienia produktu białkowego. Te większe zmiany genetyczne mogą wprowadzić niezamierzone i zakłócające konsekwencje przez usunięcie elementów regulatorowych w usuniętym regionie, aby wpłynąć na ekspresję sąsiednich genów (83, 99). Na przykład, podczas różnicowania zarodkowych komórek macierzystych u myszy, nadekspresja lncRNA Haunt zmniejsza ekspresję sąsiedniego genu HOXA (100). Odwrotnie, elementy wzmacniacza w locus Haunt ułatwiają ekspresję HOXA (100). Read more „Badanie długich niekodujących RNA przy użyciu modeli zwierzęcych ad 7”

Tłumaczenie represji HIF2 ekspresja u myszy z Chuvash polycythemia odwraca czerwienicę ad 6

Kiedy Tempol zwiększa aktywność wiązania IRE Irp1, HIF2. ekspresja zmniejsza się, co prowadzi do zmniejszenia ekspresji erytropoetyny i przywrócenia normalnych poziomów hematokrytu. HIF2. jest również związany z wieloma innymi chorobami VHL, w tym CCRCC i targetowaniem HIF2. ma ogromne znaczenie w leczeniu pacjentów z takimi chorobami (37, 38). Read more „Tłumaczenie represji HIF2 ekspresja u myszy z Chuvash polycythemia odwraca czerwienicę ad 6”

Selektywna aktywacja i znaczenie funkcjonalne p38 aktywowana mitogenem kinaza białkowa w neutrofilach stymulowanych lipopolisacharydami

Aktywacja leukocytów przez bodźce prozapalne selektywnie inicjuje wewnątrzkomórkowe przekazywanie sygnału przez sekwencyjną fosforylację kinaz. Stymulacja lipopolisacharydów (LPS) ludzkich neutrofilów powoduje aktywację kinazy białkowej aktywowanej mitogenem p38 (MAPk); jednakże górny aktywator (-y) p38 MAPk jest nieznany, a konsekwencje aktywacji p38-MAPk pozostają w dużej mierze niezdefiniowane. Zbadaliśmy kinazę MAPk (MKK), która aktywuje p38 MAPk w odpowiedzi na LPS, izoformę p38 MAPk, które są aktywowane jako część tego szlaku, i odpowiedzi funkcjonalne, na które ma wpływ aktywacja p38 MAPk. Chociaż MKK3, MKK4 i MKK6 wszystkie aktywowały p38 MAPk w modelach eksperymentalnych, tylko MKK3 okazało się aktywować rekombinowany p38 MAPk w neutrofilach traktowanych LPS. Z zbadanych izoform p38 MAPk, tylko p38. Read more „Selektywna aktywacja i znaczenie funkcjonalne p38 aktywowana mitogenem kinaza białkowa w neutrofilach stymulowanych lipopolisacharydami”

Selektywna aktywacja i znaczenie funkcjonalne p38 aktywowana mitogenem kinaza białkowa w neutrofilach stymulowanych lipopolisacharydami ad 8

Hamowanie indukowanego LPS NF-kB może przyczyniać się do przejściowego zmniejszenia TNF-a. nagromadzenie mRNA obserwowano w stymulowanych LPS neutrofilach po wstępnym traktowaniu SB203580. Tak więc hamowanie zdarzeń transkrypcyjnych może stanowić jeden z mechanizmów, za pomocą których p38. Inhibitory MAPk blokują TNF-a wydanie. Należy jednak podkreślić, że spadek TNF-a Poziomy mRNA wynikające z hamowania p38 MAPk obserwuje się tylko podczas pierwszej godziny stymulacji LPS. Read more „Selektywna aktywacja i znaczenie funkcjonalne p38 aktywowana mitogenem kinaza białkowa w neutrofilach stymulowanych lipopolisacharydami ad 8”

Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt ad 7

Autorzy proponują, że Dkk1 produkowany przez komórki szpiczaka blokuje różnicowanie osteoblastów i promuje wczesną proliferację, prowadząc do zmniejszonej żywotności pluripotencjalnych komórek macierzystych, później przesuwając równowagę między osteoblastami i osteoklastami na korzyść osteoklastów (74). To następnie ułatwia lityczne zmiany w kości, które są cechą charakterystyczną tej bolesnej choroby. Chociaż ekspresja Dkk1 jest ograniczona do podzbioru pacjentów z ciężkim szpiczakiem mnogim, możliwe jest, że wczesna interwencja z aktywatorami sygnalizacji Wnt / a-katenina może spowolnić rozwój zmian kostnych u tych pacjentów. Ponownie, podczas gdy aktywacja sygnalizacji Wnt może zmniejszyć niektóre z bolesnych objawów spowodowanych nadmiernym wydzielaniem Dkk1, należy zachować wielką ostrożność w kierowaniu tej ścieżki u pacjentów z powodu możliwości zwiększenia progresji raka. Potencjał sygnalizowania Wnt jako cel farmakologiczny:. Read more „Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt ad 7”

Toksyczne sole żółciowe indukują apoptozę hepatocytów gryzoni poprzez bezpośrednią aktywację Fas ad 7

Analizę immunoprecypitatu metodą Western blot przeprowadzono zgodnie z opisem w Methods. W celu potwierdzenia niezależnie pozornej indukowanej przez GCDC fasoligomeryzacji, komórki transfekowano DN FADD . GFP i badano po różnym traktowaniu (Fig. 9). Konstrukt ten koduje GFP poddany fuzji z DN FADD, skróconą cząsteczką sygnałową, która wiąże się z Fas, ale nie jest w stanie propagować sygnałów śmierci. Read more „Toksyczne sole żółciowe indukują apoptozę hepatocytów gryzoni poprzez bezpośrednią aktywację Fas ad 7”

Ceramidy jako modulatory metabolizmu komórkowego i całego ciała ad 6

Efekty ceramidu można zanegować przez nadekspresję konstytucyjnie aktywnych form Akt, identyfikując tę cząsteczkę jako niezbędny mediator efektów ceramidowych (80). Figura 3 Akumulacja acetamidu hamuje aktywację Akt. Głównym działaniem antyanabolicznym ceramidu jest jego silne hamowanie przez Akt, co powoduje zmniejszenie pobierania składników odżywczych i sygnalizację progową. SFA, nasycony kwas tłuszczowy; LBP, białko wiążące LPS. Ceramid hamuje działanie Akt dwoma odrębnymi mechanizmami: po pierwsze, promuje fosfatazę Akt 2A (91, 92), która jest podobno bezpośrednim celem sfingolipidu; po drugie, zapobiega translokacji Akt przez inny domniemany cel, PKC. Read more „Ceramidy jako modulatory metabolizmu komórkowego i całego ciała ad 6”

Limfocyty T regulatorowe CD4 + CD25 + hamują odrzucanie alloprzeszczepu, w którym pośredniczą limfocyty T pamięci CD8 + za pośrednictwem mechanizmu zależnego od CD30 ad 7

Ta supresja była allospecyficzna, ponieważ komórki Treg indukowane przez aloantygeny stron trzecich nie opóźniały odrzucenia alloprzeszczepu. Analizy in vitro i in vivo ujawniły, że indukowane antygenem komórki Treg pobudzają apoptozę komórek T pamięci CD8 +, ale nie hamują ich proliferacji, co sugeruje, że apoptoza komórek T pamięci jest ważnym mechanizmem regulacji immunologicznej. Tłumienie odrzucenia alloprzeszczepu i zwiększona pamięć apoptozy komórek T były zależne od obecności CD30 na komórkach Treg i nienaruszonej interakcji CD30 / CD30L. To badanie zatem identyfikuje CD30 jako cząsteczkę, która jest krytyczna dla regulacji immunologicznej i dostarcza bezpośredni dowód, że patogenne komórki T pamięci są podatne na supresję w sposób specyficzny dla antygenu. Komórki T pamięci stanowią zagrożenie dla długoterminowego przeżycia przeszczepionych narządów poprzez pośredniczenie w odrzucaniu alloprzeszczepu pomimo trwającej immunosupresji (31). Read more „Limfocyty T regulatorowe CD4 + CD25 + hamują odrzucanie alloprzeszczepu, w którym pośredniczą limfocyty T pamięci CD8 + za pośrednictwem mechanizmu zależnego od CD30 ad 7”