Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt czesc 4

Na przykład, zmiany w zmiennych osteoklastów nie były obserwowane w Lrp5a / p, Sfrp1p / P lub Wntlbp / r. myszy lub z zastosowaniem LiCl (13, 17, 24). Można spekulować, że całkowita utrata lub nadekspresja. -Kenininy są bardziej skrajnymi zaburzeniami tego układu sygnałowego niż normalnie obserwowane przez zmiany aktywności Wnt wcześniej na ścieżce. Ponadto, konstytutywnie aktywna a-katenina może nie mieć ścieżek autoregulacyjnych wyzwalanych przez szlak Wnt. Mechanizmy, w których sygnalizacja Wnt reguluje masę kostną Jak opisano powyżej, sygnalizacja Wnt zwiększa masę kości za pomocą różnych mechanizmów. Wprawdzie wpływ na osteoblastogenezę i apoptozę został zbadany w pewnym mechanistycznym detalu i zostanie on rozwinięty tutaj, to nie zmniejsza potencjalnego znaczenia innych wspomnianych wcześniej mechanizmów, które są gorzej zbadane, w tym odnawiania komórek macierzystych (35), stymulacji replikacja preosteoblastów (13) i zwiększenie aktywności osteoblastów (ryc. 2) (13, 17). Osteoblastogeneza a adipogeneza. Istnieją znaczne dowody na istnienie mezenchymalnej komórki macierzystej, która daje początek zarówno komórkom osteogenicznym, jak i adipogennym, a modele eksperymentalne in vitro i in vivo dostarczyły przekonujących dowodów na wzajemny związek między tymi liniami komórkowymi (41. 43). Na przykład, hodowle komórek zrębowych szpiku kostnego, jak również unieśmiertelnione linie klonalne (np. ST2) są zdolne do różnicowania osteogennego i adipogennego, w zależności od warunków hodowli. Ponadto, klony pojedynczych komórek ze szpiku kostnego mogą różnicować in vitro do adipocytów lub osteoblastów (44). Oprócz sygnalizowania przez Wnt /. – kateninę, wiele czynników wpływa na los tych mezenchymalnych komórek macierzystych pochodzących z szpiku, w tym kwas retynowy, BMP, witaminę D3, glukokortykoidy, karb, soniczny jeż, parathormon, parathormon. peptyd i PPAR. ligandy (24, 43, 45. 47). W rzeczywistości przekazywanie sygnałów przez Wnt może być wymagane, a nawet pośredniczyć w podzbiorze efektów BMP, parathormonu i jeża na decyzje dotyczące losu komórek w kierunku osteoblastogenezy (25, 48). Terapie farmakologiczne i genetyczne, które aktywują sygnalizację Wnt / a-kateninę w prekursorach mezenchymalnych hamują adipogenezę i stymulują osteoblastogenezę (Figura 2). W modelach preadipocytów ekspresja Wnt nie wpływa na indukcję czynników wiążących CCAAT / białko wiążące wzmacniacz. (C / EBPa) i C / EBP ., ale sygnały Wnt blokują indukcję głównych adipogennych czynników transkrypcyjnych C / EBP. i PPAR. (30). Supresja sygnalizacji Wnt / a-kateniny z dominującymi negatywnymi TCF lub sFRP stymuluje spontaniczną adipogenezę, co wskazuje, że endogenne Wnt hamują różnicowanie preadipocytów (30, 31). Sygnalizacja Wnt jest częściowo inicjowana przez Wnt10b. Jego ekspresja jest wysoka w dzielących się i konfluentnych preadipocytach, a Wnt10b jest szybko tłumiony po indukcji różnicowania (30, 31). Ponadto, ektopowa ekspresja Wntlb stabilizuje wolną cytosolową a-kateninę i jest silnym inhibitorem adipogenezy. Najbardziej jednoznacznie, antysurowice Wnt10b sprzyjają adipogenezie po dodaniu do pożywki preadipocytów 3T3-L1. Co interesujące, ekspresja Wnt5b jest przejściowo indukowana podczas różnicowania komórek 3T3-L1, a adenowirusowa ekspresja Wnt5b powoduje niewielki wzrost adipogenezy, przypuszczalnie z powodu destabilizacji. -Kateniny (49, 50). Wnt5b może aktywować niekanoniczną sygnalizację Wnt, o której doniesiono, że antagonizuje sygnalizację Wnt / a-kateninę (51), lub Wnt5b może konkurować z innymi Wnt o wiązanie z pokrwawionymi receptorami. Konieczne są dalsze prace, aby ocenić, czy Wnt5b hamuje osteoblastogenezę. Prekursory mezenchymalne, takie jak komórki ST2, wykazują niski, ale biologicznie istotny poziom adipogenicznych czynników transkrypcyjnych C / EBP. i PPAR. i czynniki transkrypcyjne osteoblastów, takie jak czynnik transkrypcyjny związany z krwineką (Runx2), homolog homeobox msh 2 (Msx2), homeoboks dystalny o mniejszej długości 5 (Dlx5) i osterix (24). Ekspresja tych 2 klas czynników transkrypcyjnych jest utrzymywana na niskim poziomie z powodu ujemnego sprzężenia zwrotnego, a brak równowagi prowadzi do różnicowania. Na przykład Msx2 wiąże się z C / EBP. i hamuje jego zdolność do transaktywowania PPAR. promotor, a Msx2 tłumi adipogenezę (52, 53). Podobnie, PPAR. wiąże się z Runx2 i hamuje transaktywację promotora osteokalcyny i aktywację PPAR. tłumi osteoblastogenezę (54). Konstytutywna sygnalizacja Wnt / a-katenina sprzyja ekspresji genów osteoblastów kosztem genów adipocytów (24). Sygnalizacja Wnt może regulować los prekursorów mezenchymalnych poprzez represję czynników transkrypcyjnych adipocytów, stymulowanie czynników transkrypcyjnych osteoblastów lub obu (ryc. 2)
[przypisy: przepis na chleb bez zakwasu, stosowanie tabletek antykoncepcyjnych, bodyspace efekty ]
[podobne: space tychy, medycyna pracy nysa, kalkulator kalorii na mase ]