Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt cd

Na przykład, hamowanie aktywności enzymatycznej GSK3 chlorkiem litu (LiCl, nr ref. 26) lub małymi cząsteczkami (np. Chir99021 i LY603281-31-8) stymuluje prekursory mezenchymalne do różnicowania w osteoblasty (24, 27, 28). Ta koncepcja jest poparta obserwacjami z Wnt3a, Wnt1, Wnt10b i konstytutywnie aktywną (3-kateniną, z których każda aktywuje przekazywanie sygnału przez (3-keneninę i stymuluje osteoblastogenezę, podczas gdy Dkk1, która hamuje tę ścieżkę, zmniejsza osteoblastogenezę (24, 28, 29). . Co ważne, aktywacja sygnalizacji Wnt / a-kateniny hamuje także adipogenezę prekursorów mezenchymalnych (30, 31), co może mieć znaczenie kliniczne, biorąc pod uwagę dodatnią korelację zgłaszaną między treścią tłuszczową szpiku kostnego a złamaniami kości (32). Dalsze dowody, że sygnalizacja Wnt zwiększa masę kości poprzez szlak Wnt / a-kateniny, pochodzi z wyników badań in vivo przy użyciu inhibitorów farmakologicznych GSK3 .. Na przykład, podawanie LiCl przez 4 tygodnie znacznie zwiększyło szybkość tworzenia kości i liczbę osteoblastów u myszy C57BL / 6 (33). Podobne wyniki uzyskano w osteopenicznym Lrp5a /. myszy, co wskazuje, że LiCl działa w dół od LRP5. Zgodnie z opisanymi powyżej wynikami in vitro hamowanie GSK3 zmniejszało liczbę adipocytów szpiku kostnego w tym okresie. LiCl wpływa na inne szlaki sygnałowe oprócz Wnt, a GSK3 reguluje wiele białek oprócz. -Kateniny. Jednak fakt, że LiCl stabilizuje (3-ksyeninę i zwiększa aktywność genu reporterowego opartego na TCF i ekspresję genów odpowiadających na Wnt silnie wspiera mechanizm pośredniczony przez szlak sygnałowy Wnt / a-katenina (33). Rola .-kateniny na różnych etapach rozwoju osteoblastów Podczas rozwoju embrionalnego poziom .-kateniny wzrasta w różnicowaniu osteoblastów (34), a podejścia farmakologiczne i genetyczne wskazują, że sygnalizacja Wnt zwiększa masę kości dzięki wielu mechanizmom, w tym odnowie. komórek macierzystych (35), stymulacja replikacji preosteoblastów (13), indukcja osteoblastogenezy (13) oraz hamowanie apoptozy osteoblastów i osteocytów (Figura 2) (17). Te zmienne wyniki prawdopodobnie powstają, ponieważ sygnalizacja Wnt / a-katenina reguluje rozwój kości i gromadzenie się przez różne mechanizmy na różnych etapach życia. Ta koncepcja jest poparta wynikami badań wykorzystujących modele mysie, w których ukierunkowana delecja (3-kateniny występuje we wczesnej lub późnej fazie osteoblastogenezy. Na przykład, myszy dermo-cre mają ukierunkowaną delecję (3-kateniny w mezenchymalnych prekursorach chondrogenezy i osteogenezy (36, 37). Te myszy wykazują zmniejszenie wszystkich istotnych markerów osteogenezy i brak endochondralnej i śródbłonowej kości w E18.5 w rozwijającym się zarodku. Zatem. -Kenenina jest potrzebna we wczesnych stadiach osteoblastogenezy, a jej nieobecność kieruje losem prekursorów mezenchymalnych w kierunku chondrogenezy (34, 37). Aby zbadać znaczenie. -Kateniny później w rozwoju osteoblastów, konstytutywnie aktywna a-katenina ulegała nadmiernej ekspresji w osteoblastach eksprymujących kolagen. L-CRE (38). Te myszy wykazują fenotyp osteopetrotyczny; jednak nie zaobserwowano zmian w aktywności osteoblastów ani histomorfometrycznych dowodów tworzenia kości. Zamiast tego, resorpcja kości i osteoklastogeneza były wadliwe z powodu zwiększonej ekspresji osteoprotegeryny, receptora wabika dla RANKL (38). Z drugiej strony, ukierunkowana delecja a-kateniny w dojrzałych osteoblastach z kolagenem I-Cre spowodowała zwiększoną resorpcję kości i znaczny wzrost liczby wielojądrowych osteoklastów opornych na działanie kwasu, z powodu zmniejszonej ekspresji, w postaci kwasowej opornej na działanie kwasu fosfatazowego (TRAP-dodatnie). osteoprotegeryny (38). Zgodnie z tymi obserwacjami u myszy, u pacjentów z dominującą autosomalnie chorobą osteoporozy typu I z mutacją T253I o zwiększonej funkcji w LRP5 wystąpiła zmniejszona liczba małych osteoklastów, chociaż osteoklastogeneza w odpowiedzi na RANKL była normalna in vitro (39). Na koniec, myszy, u których (3-kencyna została usunięta przy użyciu osteokalcyny-CRE, a myszy, w których a-katenina została aktywowana warunkowymi mutantami Apc, dostarczają dalszego potwierdzenia dla stwierdzenia, że a-katenina reguluje różnicowanie osteoblastów. Ponadto, myszy te wykazują również, że P-katenina reguluje osteoklastogenezę poprzez wpływ na ekspresję osteoprotegeryny i RANKL (40). Rola .-kateniny w regulacji osteoklastogenezy została wyraźnie określona za pomocą wielu podejść genetycznych; jednakże istnieją również znaczne dowody, że zmiana sygnalizacji Wnt powyżej .-kateniny nie zwiększa tworzenia kości przez zmienioną resorpcję
[podobne: just fit, infekcja dróg moczowych objawy, tabletki na nerwy bez recepty ]
[patrz też: justfit, kapsuła tychy, body space tychy ]