Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt ad 8

Jednak swoistość tych inhibitorów proteaz pozostaje wyzwaniem w dziedzinie interwencji farmaceutycznych. Chociaż spekulacyjne oddziaływanie a-kateniny / TCF z koaktywatorami transkrypcyjnymi zwiększa się przez acetylację (3-ketenyny. Zatem inhibitory deacetylazy histonowej mogłyby być prawdopodobnie stosowane do zwiększenia ekspresji określonych genów istotnych dla komórek kostnych, chociaż specyfika prawdopodobnie stanowi problem (7). Względy bezpieczeństwa w kierowaniu ścieżką Wnt. Leczenie przewlekłych zaburzeń takich jak osteoporoza wymaga zwiększonej świadomości względów bezpieczeństwa, a biorąc pod uwagę ważną rolę szlaków Wnt w rozwoju, należy dokładnie rozważyć potencjał toksykologiczny cząsteczek modulujących szlak Wnt. Jednym z obszarów spekulacyjnych obaw dotyczących ukierunkowania leków na szlak Wnt było indukowanie raka. Do tej pory nie doniesiono o doniesieniach łączących guzy ludzkie z mutacją lub rozregulowaniem genów kodujących ligandy lub receptory Wnt, ale niektóre elementy składowe szlaku Wnt. Na przykład, jądrowa a-katenina działa w celu utrzymania potencjału proliferacyjnego keratynocytów w hodowli (80). Bardziej bezpośredni związek z ludzkimi nowotworami sugerowany jest przez podniesienie poziomu P-kateniny w różnych nowotworach (81), w tym niektórych rodzajach raka skóry, ponieważ umiarkowany wzrost barwienia jądra p-kenenyny obserwowano w przypadku raka podstawnokomórkowego (82). Mutacje w APC lub AXIN2 prowadzące do akumulacji P-kateniny były również związane z rakiem jelita grubego, podobnie jak mutacje aktywujące w (3-keteninie (83. 87). Oprócz. -Kateniny, inni gracze w kanonicznej kaskadzie sygnalizacyjnej Wnt byli połączeni z nowotworzeniem. Zahamowanie GSK3 prowadzi do zwiększenia cykliny D1, cykliny E i c-Myc, a nadekspresja tych regulatorów cyklu komórkowego została powiązana z tworzeniem komórek guza (88, 89), co prowadzi do obaw, że długotrwałe hamowanie GSK3 może zwiększać ryzyko kancerogenezy. To oczywiście będzie ważnym czynnikiem bezpieczeństwa dla opracowania inhibitorów GSK3. Jednakże powinno być możliwe wytwarzanie inhibitorów tego enzymu bez znaczącego ryzyka zachorowania na raka, ponieważ długotrwałe stosowanie niespecyficznego inhibitora GSK3 litu nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem raka u pacjentów z ChAD (78). Ponadto, aktywacja GSK3 przez inhibitory deacetylazy histonowej została powiązana z celowaniem w komórki nowotworowe w celu eliminacji przez komórki NK (90). Ponieważ cząsteczki wyłaniają się z trwających wysiłków odkrywania leków, które mają na celu aspekty szlaku sygnałowego Wnt, uwaga na potencjał nowotworowy i inne toksyczności będzie mieć ogromne znaczenie. Miejmy nadzieję, że ogólnoświatowe starania mające na celu celowanie w sygnalizację Wnt / a-kateniny odniosą sukces i wygenerują terapie, które pozytywnie wpłyną na zdrowie szkieletu człowieka. Przypisy Niestandardowe skróty: APC, polipowatość gruczolakowata; BMP, morfogeniczne białko kości; C / EBP, białko wiążące CCAAT / enhancer; Dkk, Dickkopf; GSK, kinaza syntazy glikogenu; LEF, czynnik wiążący czynnik wzmacniający limfatyczny; LiCl, chlorek litu; LRP, białko pokrewne receptorowi lipoprotein o małej gęstości; RANKL, aktywator receptora ligandu NF-kB; Runx2, czynnik transkrypcyjny 2 związany z kryminałem; sFRP, wydzielane białko pokrewne frizzled; TCF, czynnik komórek T; WIF-1, Wnt czynnik hamujący 1; WISP, indukowane przez Wnt wydzielane białko. Konflikt interesów: V. Krishnan i HU Bryant własne akcje w Eli Lilly & Co. OA MacDougald oświadczył, że nie ma konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J. Clin. Invest.116: 1202. 1209 (2006). doi: 10,1172 / JCI28551.
[patrz też: lekarz medycyny pracy nysa, zapotrzebowanie na białko, solarium tychy ]
[więcej w: choleryk z brooklynu cda, tabletki na nerwy bez recepty, żel pod prysznic bez sls ]