Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt ad 7

Autorzy proponują, że Dkk1 produkowany przez komórki szpiczaka blokuje różnicowanie osteoblastów i promuje wczesną proliferację, prowadząc do zmniejszonej żywotności pluripotencjalnych komórek macierzystych, później przesuwając równowagę między osteoblastami i osteoklastami na korzyść osteoklastów (74). To następnie ułatwia lityczne zmiany w kości, które są cechą charakterystyczną tej bolesnej choroby. Chociaż ekspresja Dkk1 jest ograniczona do podzbioru pacjentów z ciężkim szpiczakiem mnogim, możliwe jest, że wczesna interwencja z aktywatorami sygnalizacji Wnt / a-katenina może spowolnić rozwój zmian kostnych u tych pacjentów. Ponownie, podczas gdy aktywacja sygnalizacji Wnt może zmniejszyć niektóre z bolesnych objawów spowodowanych nadmiernym wydzielaniem Dkk1, należy zachować wielką ostrożność w kierowaniu tej ścieżki u pacjentów z powodu możliwości zwiększenia progresji raka. Potencjał sygnalizowania Wnt jako cel farmakologiczny:. Lekarstwo. interwencje. Wnt /. – sygnalizacja kateninowa oferuje wiele etapów, które można rozważyć dla interwencji farmakologicznej, a niektóre z nich są wyróżnione na Figurze (i. V). Ważnymi cechami, które należy wziąć pod uwagę przy wyborze celów wykrywania leków, są: typ docelowy (tj. Receptory sprzężone z białkiem G, enzymy, oddziaływania białko-białko lub czynniki transkrypcyjne), lokalizacja komórkowa, rola celu w szlaku (regulator centralny kontra drobny tuning) oraz selektywność celu dla interesującej go ścieżki. Historycznie najlepszym celem małych cząsteczek są receptory lub enzymy, szczególnie te w miejscach pozakomórkowych. Strategie białek lub przeciwciał mogą być przydatne do celowania w interakcje białko-białko pozakomórkowo. Oczywiście selektywność tarczy dla kości w tym przypadku jest ważnym czynnikiem ograniczającym niedotlenienie tkanek. Przegląd kanonicznej ścieżki sygnalizacyjnej Wnt sugeruje kilka interesujących potencjalnych punktów interwencji (rysunek 1). (i) Dostępność Wnt do wiązania z pokrwawionymi receptorami jest regulowana przez wiązanie się z białkami hamującymi Wnt, takimi jak sFRP i WIF-1, i można sobie wyobrazić, że małe cząsteczki lub peptydy mogą hamować te interakcje. Wsparcie dla tego podejścia wynika z wyników badań Sfrp1. /. myszy, które mają zwiększone tworzenie kości bez innych oczywistych fenotypów (17). (ii) Dostępność kompleksu LRP5 dla sygnalizacji Wnt / a-kateniny regulują również białka z rodzin Dkk i sklerostyny. Dkk1 zakłóca kanoniczną sygnalizację Wnt u kręgowców przez wiązanie się bezpośrednio z LRP5. Jednocześnie Dkk oddziałuje z białkiem transbłonowym, kremen, co powoduje internalizację kompleksu Dkk / LRP i utratę sygnalizacji Wnt. Zatem, jeśli interakcje z Dkk1 byłyby zahamowane, więcej LRP5 byłoby dostępnych do aktywacji szlaku Wnt. Mutacje w LRP5, które zmniejszają powinowactwo do Dkk i zwiększają masę kostną u ludzi, sugerują, że takie podejście może zakończyć się sukcesem (10). Oprócz Dkk, najnowsze dane sugerują, że sklerostyna może również wiązać i hamować sygnalizację przez LRP5 / 6 (75). Tak więc przerwanie tych interakcji może również spowodować wzrost w tworzeniu kości, o czym świadczą osoby z chorobą van Buciusza (76). Strategie terapeutyczne białek dają największe szanse powodzenia w zakłócaniu interakcji między LRP i białkami wiążącymi, ponieważ sukcesy w budowaniu małych cząsteczkowych inhibitorów oddziaływań białko-białko były ograniczone. (iii) Poniewa. recepta na siniaki jest członkiem rodziny receptorów sprzę.onych z białkiem G, która była wysoce skuteczną rodziną do wytwarzania drobnocząsteczkowych środków farmakologicznych, mo.liwe jest przewidywanie strategii badania przesiewowego małych cząsteczek, mających pewien stopień powodzenia. Jednak identyfikacja mimetyków drobnocząsteczkowych dla receptorów sprzężonych z białkiem G typu II zakończyła się jedynie niewielkim sukcesem (77). Ponadto, receptory szpiczaste są nietypowymi członkami rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G w domenie 7-transbłonowej i niewiele wiadomo o tym, jak zidentyfikować agonistów molekularnych dla tego typu receptora. Ponadto tożsamość tych skostniałych receptorów, które wpływają na masę kości, jest nieznana. (iv) sygnalizacja Wnt / a-katenina stabilizuje y-kateninę przez hamowanie GSK3, a wiele drobnocząsteczkowych inhibitorów zwiększa inwazyjność osteoblastogenezy in vitro i tworzenie kości in vivo. Chociaż charakterystyka drobnocząsteczkowych inhibitorów GSK3 wciąż jest w toku, nie odnotowano kwestii bezpieczeństwa dla LiCl (78), który jest szeroko stosowany przez dorosłych pacjentów w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych. (v) Patrząc na cele położone dalej poniżej GSK3 (Figura 1), degradacja a-kateniny jest mediowana przez szlak ubikwityny / proteasomu, a hamowanie tych enzymów zwiększa tworzenie kości (79)
[patrz też: tabletki na nerwy bez recepty, odkwaszanie organizmu przepisy, ile kalorii ma mozzarella ]
[podobne: ośrodki terapii uzależnień, właściwości olejku rycynowego, przepis na chleb bez zakwasu ]