Regulacja masy kostnej za pomocą sygnalizacji Wnt ad 6

Pomimo ryzyka, niedostatek leków anabolicznych do regulowania masy kostnej i przekonujące dowody świadczące o tym, że sygnalizacja Wnt / a-katenina pobudza tworzenie się kości uzasadniają znaczny wysiłek, jaki stawia przemysł farmaceutyczny, aby celować w tę drogę. Osteoporoza. Osteoporoza jest powszechnym zaburzeniem szkieletu, charakteryzującym się obniżoną wytrzymałością kości i wynikającym z tego zwiększonym ryzykiem złamań. Kobiety po menopauzie są bardziej narażone na rozwój osteoporozy i złamań związanych z osteoporozą. Istnieje wiele etiologii tej złożonej choroby metabolicznej kości i, z wyjątkiem zespołu osteoporozy-pseudoglioma z powodu mutacji w LRP5 (9), nie wiadomo, czy sygnalizacja Wnt odgrywa rolę. Co ciekawe, deksametazon zwiększa ekspresję Dkk1 i sFRP1 i tłumi sygnały Wnt / a-catenin w ludzkich osteoblastach, co sugeruje rolę tej ścieżki w osteoporozie wywołanej przez glukokortykoid (70. 72). Dalsze mechanistyczne prace nad ludzką osteoporozą będą ważne, aby w pełni zrozumieć znaczenie szlaków sygnałowych Wnt w tej chorobie. Aby rozwiązać problem zwiększenia sygnalizacji Wnt na masę kostną w warunkach normalnych i osteoporozy, ekspresję Wntlb skierowano do szpiku kostnego przy użyciu promotora białka 4 wiążącego kwasy tłuszczowe (FABP4) (24, 67). Wnt10b zwiększał gęstość mineralną kości w całym szkielecie obciążonym. Zwiększoną kość beleczkowatą obserwowano w całym przedziale wewnątrz kory mózgowej, z 4-krotnym wzrostem frakcji objętości kości w dystalnej kości udowej kości udowej i poprawionymi właściwościami materiału, w tym wytrzymałością. Chociaż zaobserwowano tendencję do zmniejszania frakcji objętościowej kości i gęstości mineralnej u myszy z wyciętymi jajnikami FABP4-Wnt10b, myszy te były chronione z powodu ich wyższej początkowej masy kostnej. Zatem potencjalne korzyści zdrowotne wynikające ze zwiększenia sygnalizacji Wnt / a-kateniny przez Wnt10b są podkreślone przez oporność na utratę masy kostnej związaną z wyczerpaniem estrogenu, jak również ze starzeniem (24). Modele transgeniczne, takie jak myszy FABP4-Wnt10b, dostarczają dowodów na to, że sygnalizacja Wnt może upośledzać rozwój osteoporozy; jednak ekspresja Wnt10b w szpiku tych transgenicznych myszy nie jest indukowalna i może mieć zmieniony rozwój kości (24). Zatem bardziej pożądane jest ocenianie podejść u szkieletowo dojrzałych zwierząt z aktywatorami farmakologicznymi sygnalizacji Wnt / a-katenina. Ostatnie prace wskazują, że hamowanie GSK3 zwiększa tworzenie kości, gęstość i siłę w modelu szczurzym po wycięciu jajników (27). Wycięcie jajników w wieku 6 miesięcy prowadzi do znacznej utraty kości beleczkowatej w ciągu 4 tygodni, z sygnaturą o wysokim obrocie, która przypomina utratę masy kostnej obserwowaną u kobiet po menopauzie (73). Doustne podawanie LY603281-31-8, GSK3. i -3. podwójny inhibitor u szczurów po wycięciu jajników przez 2 miesiące spowodował zwiększenie obszaru belki, grubości i liczby, któremu towarzyszyła poprawa połączenia beleczkowatego, o czym świadczy zmniejszona separacja belek (27). W związku z tym analiza biomechaniczna wykazała, że LY603218-31-8 znacząco poprawiło wytrzymałość kręgów, sztywność i działało na uszkodzenie w porównaniu z kontrolami z wyciętymi jajnikami. Ponadto znacznie poprawiła się gęstość mineralna kości zarówno w miejscach gąbczastych, jak i korowych (27). Wielkość odpowiedzi na hamowanie GSK3 była porównywalna z obserwowaną podczas podawania teryparatydu raz na dobę. Ponadto, geny odzwierciedlające zwiększoną aktywność osteoblastów, takie jak Runx2, kolagen. I, kolagen. V, sialoproteina kości i biglycan indukowano w kości beleczkowej uzyskanej z dystalnej kości udowej. Zwiększoną masę kostną obserwowano także przy traktowaniu LiCl myszy SAMP6, które mają przedwcześnie osteoporozę z powodu upośledzonej osteoblastogenezy (33). Podsumowując, obserwacje te dostarczają silnych dowodów na wzrost tworzenia się kości w odpowiedzi na inhibitory GSK3 i sugerują, że aktywatory sygnalizacji Wnt / a-katenina są obiecujące jako środki terapeutyczne dla osteoporozy. Rak związany z kośćmi. Biorąc pod uwagę ważną rolę sygnalizacji Wnt w rozwoju kości, możliwe jest, że czynniki modyfikujące tę ścieżkę mogą być cenne dla zaburzeń układu kostnego innych niż osteoporoza. Na przykład Tian i współpracownicy niedawno analizowali szpik kostny pacjentów ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem mnogim i stwierdzili wzrost Dkk1 w surowicy tych pacjentów (74). Warto zauważyć, że nasilenie zmian kostnych było skorelowane ze zwiększonymi poziomami Dkk1 u tych pacjentów. Autorzy wskazują, że nie wszyscy nowo zdiagnozowani pacjenci wykazują podwyższony poziom Dkk1 w surowicy i że to odkrycie może być ograniczone do podgrupy pacjentów ze szpiczakiem mnogim w stadium końcowym
[patrz też: kapsuła tychy, just fit, właściwości olejku rycynowego ]
[hasła pokrewne: lekarz medycyny pracy nysa, ile kalorii ma mozzarella, infekcja dróg moczowych objawy ]