Limfocyty T regulatorowe CD4 + CD25 + hamują odrzucanie alloprzeszczepu, w którym pośredniczą limfocyty T pamięci CD8 + za pośrednictwem mechanizmu zależnego od CD30 ad 7

Ta supresja była allospecyficzna, ponieważ komórki Treg indukowane przez aloantygeny stron trzecich nie opóźniały odrzucenia alloprzeszczepu. Analizy in vitro i in vivo ujawniły, że indukowane antygenem komórki Treg pobudzają apoptozę komórek T pamięci CD8 +, ale nie hamują ich proliferacji, co sugeruje, że apoptoza komórek T pamięci jest ważnym mechanizmem regulacji immunologicznej. Tłumienie odrzucenia alloprzeszczepu i zwiększona pamięć apoptozy komórek T były zależne od obecności CD30 na komórkach Treg i nienaruszonej interakcji CD30 / CD30L. To badanie zatem identyfikuje CD30 jako cząsteczkę, która jest krytyczna dla regulacji immunologicznej i dostarcza bezpośredni dowód, że patogenne komórki T pamięci są podatne na supresję w sposób specyficzny dla antygenu. Komórki T pamięci stanowią zagrożenie dla długoterminowego przeżycia przeszczepionych narządów poprzez pośredniczenie w odrzucaniu alloprzeszczepu pomimo trwającej immunosupresji (31). Brakuje strategii do tłumienia allospecyficznych komórek pamięci pamięci bez powodowania globalnego niedoboru odporności. Tutaj pokazujemy, że komórki Treg indukowane przez podawanie transfuzji specyficznej dla dawcy są zdolne do tłumienia odrzucania alloprzeszczepu, w którym pośredniczą limfocyty T pamięci CD8 + w sposób allospecyficzny. Nasze odkrycia zostały poparte wynikami ostatnich badań Kursara i wsp., Które dostarczyły dowodów na to, że odpowiedzi CD8 + na czynnik zakaźny (Listeria monocytogenes) są hamowane przez komórki Treg CD4 + CD25 + (32). Jednak w ich badaniu nie jest jasne, czy supresja ma charakter antygenowy. Co więcej, odkryli, że zarówno naiwne, jak i indukowane antygenem komórki Treg tłumią przywołanie pamięci, podczas gdy zaobserwowaliśmy, że reakcje pamięciowe są hamowane tylko przez indukowane antygenem komórki Treg. Tę rozbieżność można przypisać temu, że przeprowadzili oni swoje eksperymenty na myszach SCID z niedoborem limfocytów. Proliferacja homeostatyczna wywołana limfopenią, która występuje u pustych gospodarzy, może potencjalnie zmienić fenotyp i funkcję przeniesionych limfocytów T. Kilka badań dotyczących transplantacji wykazało, że limfocyty regulatorowe, w tym limfocyty Treg CD4 + CD25 +, skutecznie tłumią podstawowe odpowiedzi aloimmunologiczne i zapobiegają odrzuceniu alloprzeszczepu u naiwnych myszy (10, 33). Supresja w większości tych badań była allospecyficzna i była mediowana przez naiwne lub indukowane antygenem komórki Treg, chociaż naiwne komórki Treg były mniej skuteczne w opóźnianiu odrzucania (34, 35). Nasze wyniki są zgodne z tymi badaniami, ponieważ tłumienie komórek T pamięci było specyficzne dla antygenu. Stwierdziliśmy jednak, że wywołane antygenem, ale nie naiwne komórki Treg tłumią reakcje pamięciowe. Jest możliwe, że komórki Treg indukowane antygenem są bardziej skuteczne w migracji do tkanek nielimfatycznych, gdzie znajdują się komórki T pamięci efektorowej CD8 +, a zatem hamują reakcje pamięci znacznie skuteczniej niż naiwne komórki Treg. Z drugiej strony, hamowanie przywoływania pamięci CD8 + przez indukowane antygenem komórki Treg w naszym modelu jest skromne, ponieważ ostatecznie nastąpiło odrzucenie aloprzeszczepu, choć opóźnione. Niepowodzenie w całkowitym zapobieganiu odrzuceniu alloprzeszczepu może być spowodowane dwoma czynnikami: stosunkiem Treg do komórek pamięci i nieskutecznością komórek Treg. tłumienie przywoływania pamięci w porównaniu z ich tłumieniem naiwnych odpowiedzi komórek T. Stosowaliśmy stosunek 1: w eksperymentach transferu adopcyjnego, który jest podobny do ustawienia fizjologicznego, biorąc pod uwagę, że zarówno limfocyty T CD4 + CD25 + Treg, jak i komórki pamięci CD8 + pamięci stanowią 5 . 10% ich odpowiednich populacji. Co więcej, badania przeprowadzone przez innych wykazały, że stosunek 1: 2 (Treg / efektor) jest wystarczający do całkowitego powstrzymania naiwnej aktywacji limfocytów T in vitro (14). Dlatego jest prawdopodobne, że komórki Treg mogą jedynie częściowo tłumić funkcję komórek pamięci T, co jest zgodne z ogólną koncepcją, że komórki T pamięci są mniej podatne na regulację immunologiczną lub immunosupresję niż ich naiwne odpowiedniki. Mechanizmy odpowiedzialne za supresję za pośrednictwem komórki Treg nie są w pełni zrozumiałe. Wcześniejsze badania dostarczyły dowodów, że supresja zależy od kontaktu komórka-komórka, konkurencji czynników wzrostu lub produkcji cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-4, IL-10 i TGF-a, ale wiele z tych mechanizmów pozostaje kontrowersyjnych ( 34, 36). W tym badaniu odkryliśmy, że apoptoza komórek T CD8 + pamięci specyficznych dla antygenu, które przenikają do przeszczepu jest zwiększona, gdy obecne są komórki Treg indukowane antygenem. Zostało to potwierdzone w doświadczeniach kulturowych, w których indukowane antygenem komórki Treg promowały apoptozę komórek T pamięci CD8 +, podczas gdy naiwne komórki Treg, które nie tłumiły odrzucenia alloprzeszczepu, nie czyniły tego. Co ważne, komórki Treg nie wpływały na proliferację specyficznych antygenowo komórek T CD8 + obecnych w przeszczepie
[hasła pokrewne: space tychy, infekcja dróg moczowych objawy, zapotrzebowanie na białko ]
[hasła pokrewne: ośrodki terapii uzależnień, właściwości olejku rycynowego, przepis na chleb bez zakwasu ]