Kwas dimetyloguanidyno-walerianowy jest markerem tłuszczu wątrobowego i przewiduje cukrzycę cd

Chociaż ten związek nie występuje w bazach metabolitów (HMDB [nr 6], METLIN [nr 7]) lub chemicznych (ChemSpider [nr 8], PubChem [nr ref. 9]), został opisany w literaturze przed i znakowany kwas (3-keto-P- (NGNG-dimetyloguanidyno) -walerowy (DMGV) (27, 28). Rysunek 2: Wykrywanie i potwierdzanie tożsamości m / z 202.1185 jako DMGV. (A) Schematyczna ilustracja transaminowania ADMA do DMGV przez AGXT2. (B) Chromatograficzne RT m / z 202.1185 pasuje dokładnie do standardu DMGV. (C) Widmo fragmentacji MS / MS m / z 202.1185 pasuje dokładnie do standardu DMGV. Zobacz także Uzupełniające rysunki i 3. Potwierdzenie DMGV jako poprawnej tożsamości m / z 202.1185. Biorąc pod uwagę brak autentycznego standardu, DMGV zsyntetyzowano przez refluks ADMA z bezwodnikiem kwasu trifluorooctowego, a następnie hydrolizowano stosując wodorotlenek sodu, a następnie oczyszczono za pomocą preparatywnej chromatografii. Dodaliśmy DMGV do ludzkiego osocza i ponownie uzyskaliśmy dane za pomocą platformy LC-MS wraz z próbką ludzkiego osocza. Przeprowadziliśmy fragmentację MS / MS zarówno standardową, jak i nieznaną. Jak pokazano na fig. 2, B i C chromatograficzne RT i widmo fragmentacji MS / MS są dokładnie dopasowane. DMGV jest skorelowany z potwierdzoną biopsją NASH. Aby lepiej ocenić związek pomiędzy poziomami DMGV i patologią wątroby, profilowaliśmy próbki osocza z kohorty pacjentów z potwierdzoną biopsją NASH i potwierdzoną biopsją prawidłową histologię dopasowaną do wieku, płci i BMI (kontrola, Tabela 3). Poziomy DMGV były znacząco podwyższone u pacjentów z NASH w porównaniu z poziomami w dopasowanych kontrolach (n = 36 na grupę, 2,48. 1,31 w porównaniu z 1,71. 0,99 AU, P = 0,007) (Figura 3A). Przeprowadziliśmy wielokrotną regresję logistyczną korelacji DMGV z potwierdzoną przez biopsję NASH, dostosowując się do czynników klinicznych i biochemicznych. DMGV pozostawał istotnie skorelowany z NASH potwierdzonym biopsją w obecności następujących współzmiennych: wieku i płci (iloraz szans [OR] = 1,97, P = 0,009); wiek, płeć i BMI (OR = 1,96, P = 0,011); oraz wiek, płeć i ALT, marker uszkodzenia wątroby (OR = 1,98, P = 0,016). Postać Poziomy 3DMGV są podwyższone w potwierdzonej biopsją NASH i są modulowane po operacji utraty wagi. (A) DMGV był znacząco podwyższony w przypadkach NAFLD o potwierdzonej biopsji w porównaniu z grupą kontrolną (test U Manna-Whitneya, n = 36 na grupę, 2,48. 1,31 vs. 1,71. 0,99 AU, P = 0,007). (B) Poziomy DMGV w każdym punkcie czasowym przed i po RYGB, wykazując znaczące zmniejszenie po 2 miesiącach i 6 miesiącach (sparowane t testy, n = 39, P = 0,01 i P = 0,0003, odpowiednio). Zobacz także Uzupełniające Figury 1, 3 i 4. Tabela 3 Charakterystyka kliniczna i biochemiczna potwierdzonej biopsyjnie kohorty NASH Przeprowadziliśmy również analizę korelacji poziomów DMGV ze stłuszczeniem, balonowaniem hepatocytów, zapaleniem zrazikowym i wynikiem aktywności NAFLD (NAS) (który jest złożony ze wszystkich 3 parametrów) u pacjentów zgodnych z wiekiem, płcią i BMI. Z tych parametrów DMGV był najbardziej skorelowany z balonowaniem hepatocytów (Tabela 4). Podsumowując, dane te rozszerzają wyniki obrazowania, wiążąc kolejne poziomy tej małej cząsteczki z patologią wątroby. Tabela 4Korelacja DMGV z parametrami histologicznymi NAFLD (n = 72) DMGV przewiduje przyszły rozwój cukrzycy typu 2. Następnie zbadaliśmy, czy wyjściowy poziom DMGV u osób wolnych od choroby może przewidzieć przyszłą cukrzycę typu 2 (T2D). W kohorcie trzeciej generacji FHS, w której zidentyfikowano korelację między DMGV i tłuszczem wątrobowym, wyjściowe poziomy DMGV skorelowano z incydentem T2D u 19 osób, u których wystąpiła jawna choroba w ciągu następnych 6 lat obserwacji (OR = 1,86, P = 0,0005). Aby rozszerzyć tę obserwację z niewielkiej liczby przypadków incydentów, zmierzyliśmy poziomy DMGV u 196 osób z incydentem T2D i 126 kontrolami w badaniu diety i raka Malmö (MDC), z średnim czasem obserwacji wynoszącym 12,8 lat (Tabela 1) . DMGV był silnym, niezależnym czynnikiem prognostycznym T2D w kohorcie replikacyjnej (OR = 1,6 na przyrost SD, P = 8,6 × 10. 4, n = 322, dostosowując się do wieku, płci, glukozy i BMI; Tabela 5). Następnie zbadaliśmy, czy poziomy DMGV przewidują incydent DM w trzeciej kohorcie, w tym przypadku, uczestników z African American w badaniu Jackson Heart Study (JHS). Mierzyliśmy DMGV w 133 przypadkach incydentu DM i 465 kontroli. Również w tej grupie okazało się, że DMGV jest niezależnym czynnikiem prognostycznym T2D, nawet po dostosowaniu do wieku, płci, BMI i wyjściowej glikemii na czczo (średnia obserwacji 7,5 roku, OR = 1,3 na przyrost SD, P = 0,03, n = 598) (tabela 5). Warto zauważyć, że w obu kohortach DMGV przewidywał chorobę, nawet po dalszym dostosowaniu poziomu aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach (BCAA), nowych biomarkerów prediabetes (29, 30) (MDS: OR = 1,6 na przyrost SD; P = 9,2 x 10-4, n = 322, JHS: OR = 1,3 na SD, P = 0,03, n = 598). Tabela 5DMGV przewidywanie T2D w kohortach MDC i JHS Poziom DMGV jest znacznie zmniejszony po operacji utraty wagi
[hasła pokrewne: justfit, bodyspace efekty, zapotrzebowanie na białko ]
[patrz też: just fit, justfit, kapsuła tychy ]