Kwas dimetyloguanidyno-walerianowy jest markerem tłuszczu wątrobowego i przewiduje cukrzycę ad

Ten zasób umożliwia badaczom powiązanie ich własnych metabolitów będących przedmiotem zainteresowania w bogato fenotypowej kohorcie i wykorzystanie dostępnych danych genetycznych do informowania o identyfikacji nieznanych pików. najtrudniejszy krok w nie ukierunkowanej metabolomice. Wyniki m / z 202.1185 koreluje się z tłuszczem wątrobowym zdefiniowanym przez CT. Zastosowaliśmy nieukierunkowane wykrywanie LC-MS (patrz Metody) do kohorty 1066 uczestników III generacji FHS (Tabela 1). Spośród nich 470 uczestników przeszło badanie TK w ramach kompleksowej oceny depozycji tłuszczy, w tym tłuszczu wątrobowego, które określono ilościowo przy użyciu stosunku wątroba-fantom (LPR) (22). Maksymalne piki metabolitów, które korelują z tłuszczem wątrobowym (dostosowane do wieku i płci), przedstawiono w Tabeli 2. Lista zawiera glutaminian, który wcześniej był skorelowany z przekrojową i przypadkową chorobą kardiometaboliczną (23). Pełna lista wszystkich pików skorelowanych z tłuszczem wątroby i wieloma innymi fenotypami, a także dane GWAS, jest publicznie dostępna za pośrednictwem dbGaP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gap). W analizach skorygowanych o wiek i płeć najbardziej znacząca korelacja dotyczyła tłuszczu z wątroby definiowanego przez CT i nieznanego metabolitu przy stosunku masy do ładunku (m / z) wynoszącym 202,1185 (tabela 2) (wartość P = 2,28 × 10. 24). Korelacja ta była bardzo istotna po dostosowaniu do wielu zmiennych towarzyszących, w tym wieku, płci, historii palenia tytoniu, spożycia alkoholu, stężenia HDL, stężenia triglicerydów, modelu homeostazy oceny insulinooporności (HOMA-IR), nadciśnienia, glukozy i BMI (współczynnik. = 0,174 Wartość P = 1,16 × 10. 10) i pozostały po dalszym dostosowaniu do testów czynności wątroby (transaminazy alaninowej [ALT] i asparaginianowej transaminazy [AST], wartość P = 4,12 x 10. 8). Charakterystyka charakterystyczna dla operatorów-odbiorników (ROC) wykazała, że ten pik poprawiał również rozróżnienie dla tłuszczu wątrobowego w porównaniu z AST i ALT (P = 0,014; Suplementowa Figura 4; materiał uzupełniający dostępny online z tym artykułem; https://doi.org/10.1172 / JCI95995DS1). Należy zauważyć, że nie było istotnego związku między SNP w locus PNPLA3 i poziomami tego nieznanego metabolitu (reprezentatywny SNP rs 738409; P = NS). Tabela Charakterystyka ogólna kohort FHS, MDC i JHS Tabela 2 Skoki metabolitów Top-20 skorelowane z tłuszczem wątroby (dostosowane do wieku i płci) GWAS informuje o identyfikacji m / z 202.1185. Przeszukaliśmy w bazie danych ludzkiej metabolomu (6) listę możliwych kandydujących meczów dla m / z 202.1185 (dodatkowa ilustracja 1A). Jednakże porównanie fragmentacji MS / MS wielu autentycznych wzorców chemicznych pod kątem potencjalnych dopasowań z fragmentacją MS / MS m / z 202.1185 nie doprowadziło do ostatecznej identyfikacji (reprezentatywna ilustracja na Suple- mentalnej Figurze 1B). Aby dalej informować dane m / z, wykonaliśmy GWAS na tym nieznanym piku metabolitu przez imputację 15,6 miliona SNP (patrz Metody). Stwierdziliśmy, że m / z 202.1185 było istotnie (P = 3,79 × 10-9) związane z wieloma SNP w pobliżu genu kodującego aminotransferazę glioksylanową alaniny 2 (AGXT2) (Figura i dodatkowa Figura 2). AGXT2 był pierwotnie opisany w kontekście transaminowania alaniny i glioksylanu, co skutkowało tworzeniem pirogronianu i glicyny (Suplementowa Figura 3A) (24). Jednakże kolejne badania wykazały, że enzym ten może katalizować transaminowanie innych wcześniej nieprzypodziewanych par metabolitów, w tym kwasu p-amylaza-masłowego (BAIBA) i pirogronianu, asymetrycznej dimetylargininy (ADMA) i glioksylanu, a także alaniny i kwasu a, .-dioksovalowego. (DOVA) (25). Dlatego staraliśmy się ustalić, czy m / z 202.1185 był albo produktem, albo substratem transaminacji za pośrednictwem AGXT2. Figura 1m / z 202.1185 jest związana z genem AGXT2. Wykres Manhattan GWAS dla m / z 202.1185 ujawnił powiązanie z kilkoma SNP w locus AGXT2. Zobacz także Dodatek Rysunek 2. Bazy danych metabolitów można również przeszukiwać przy użyciu fragmentów jonów zamiast masy rodzicielskiej związku. Przeszukaliśmy bazę danych METLIN (7) przy użyciu 2 dominujących fragmentów 202.1185: 70.0659 i 71.0612, z tolerancją błędu masy 5 lub mniej części na milion (ppm) (Supplemental Figure 1C). ADMA zasugerowano jako potencjalnego kandydata na metabolit. Podczas gdy chromatograficzny czas retencji (RT) oraz masa wykluczały ADMA jako faktyczną masę macierzystą, ustaliliśmy, że produkt reakcji transaminacji (powodujący zastąpienie aminy grupą karbonylową) (Figura 2A) ADMA przez AGXT2 miałby m / z w granicach ppm naszego nieznanego metabolitu, co mieści się w granicach dopuszczalnego błędu masy przy użyciu tej technologii (26)
[przypisy: lekarz medycyny pracy nysa, bodyspace efekty, justfit ]
[przypisy: stosowanie tabletek antykoncepcyjnych, solarium tychy, bodyspace efekty ]