Genetyczne podstawy autoimmunizacji cd

Późniejsze analizy danych dotyczących ludzkiej RNAseq potwierdziły wzbogacenie genów związanych z chorobami o podłożu immunologicznym, które preferencyjnie ulegają ekspresji w podzbiorach komórek T CD4 + (40). Rysunek Przechodzenie z loci GWAS na szlaki komórkowe. Przyczynowe SNP, które przyczyniają się do ryzyka choroby autoimmunologicznej są często dziedziczone wraz z sąsiadującymi neutralnymi SNP w wyniku braku równowagi powiązań. Indeksowe SNP genotypowane i związane z ryzykiem choroby w GWAS sugerują loci genomowe. blokady bloków nierównowagi. składa się z wielu powiązanych SNP (szare pola). Loci GWAS związane z chorobą autoimmunologiczną są wzbogacone w geny (prostokąty), które są preferencyjnie wyrażane w określonych podzbiorach komórek odpornościowych (sygnatury komórek choroby autoimmunologicznej, u dołu po lewej) (38) i kodują białka (okręgi), które uczestniczą w nieproporcjonalnej liczbie bezpośrednich i pośrednich interakcje fizyczne w celu utworzenia szlaków biologicznych (szlaki chorób autoimmunologicznych, na dole po prawej) (41). Wzorce ekspresji i analiza sieci interakcji białek zostały użyte do selekcji potencjalnych genów w blokach nierównowagi sprzężeń. Analizy te sugerują również patogenne typy komórek, kompleksy białkowe i szlaki, na które wpływają warianty choroby, które zaczynają wyjaśniać biologię leżącą u podstaw złożonych chorób autoimmunologicznych i mogą kierować działaniami związanymi z odkrywaniem leków. Zaadaptowano za pozwoleniem American Journal of Human Genetics (38) i PLoS Genetics (41). Geny kandydujące w locus GWAS ulegają koekspresji nie tylko w patogennych typach komórek, ale także kodują białka biorące udział w nieproporcjonalnej liczbie interakcji fizycznych, które tworzą ścieżki biologiczne (41). Ponadto integracja wielu narzędzi do adnotacji może pomóc w ekstrakcji wzbogaconych zestawów genów z loci związanych z fenotypami choroby (42, 43). Podsumowując, wysiłki te mają dwa ważne cele: triage potencjalnych genów z blokowymi blokami nierównowagi i odkrycie kompleksów białkowych i ścieżek, na które wpływają warianty choroby. Ostatecznie, odkrycie takich szlaków podkreśli biologię leżącą u podstaw złożonych chorób autoimmunologicznych i może skierować wysiłki odkrywania leków. Analiza szlaku opartego na interakcji białek zasugerowała kandydujące geny przyczynowo-skutkowe w loci GWAS i zaangażowała kluczowe szlaki patogenetyczne, w tym opisane szlaki przekazywania sygnału JAK / STAT i sygnalizacji TCR (44). Wpływ wariantów choroby na fenotyp komórkowy Analiza szlaku zaczęła wykazywać wzorce wśród loci związanych z chorobami autoimmunologicznymi, ale istnieje również potrzeba zrozumienia mechanizmów funkcjonalnych, dzięki którym określone warianty nukleotydów przyczyniają się do ryzyka choroby. Było to trudne, ponieważ przyczynowo-skutkowe SNP, które przyczyniają się do ryzyka choroby autoimmunologicznej, są dziedziczone wraz z sąsiadującymi neutralnymi SNP w wyniku nierównowagi sprzężeń. Indeksowe SNP, które są genotypowane i związane z ryzykiem choroby w GWAS, zawierają w sobie genomowe loci składające się z wielu powiązanych SNP (rysunek 1). Niemniej jednak wiele badań zbadało funkcjonalny wpływ polimorfizmów. W jednym z powszechnie stosowanych podejść do korelacji genotypu z fenotypem komórkowym, badani są zdrowi osobnicy homozygotyczni pod względem haplotypu związanego z ryzykiem lub ochronnego. Ponieważ fenotypy są ściśle związane z genotypami, liczba wymaganych podmiotów jest znacznie mniejsza niż wymagana do wyjaśnienia ryzyka choroby. Jednak w tych badaniach fenotypowych na niewielkiej liczbie osobników nie można kontrolować tła genetycznego, co utrudnia analizowanie konsekwencji funkcjonalnych każdego poszczególnego wariantu nukleotydu. Badania nad komórkami ludzkimi z naturalnie powstającymi zmianami genetycznymi uzupełniono o inżynierię genetyczną myszy i ludzkich linii komórkowych, chociaż nie wszystkie odpowiednie fenotypy można uchwycić w tych systemach. Patrząc w przyszłość, ukierunkowane modyfikowanie genomu wariantów choroby (określane jako. Modyfikacja SNP.) W pierwotnych typach komórek ludzkich związanych z określonymi chorobami może otworzyć nowe możliwości w zrozumieniu patogenezy autoimmunizacji. Omówiliśmy kilka przykładów (PTNP22, CD6, TNFRSF1A, NFKB, CD25) postępu i kluczowych pozostałych wyzwań w określaniu funkcji biologicznej z sygnałów GWAS, a następnie omówiono pojawiające się strategie mające na celu opracowanie pełniejszego wyjaśnienia komórkowych konsekwencji zmienności genetycznej. PTPN22: wspólne ryzyko poprzez regulację wielu sygnałów immunologicznych. Jednym z najlepiej scharakteryzowanych wariantów genetycznych związanych z wieloma chorobami autoimmunologicznymi jest niesynonimiczny kodowanie SNP w genie PTPN22, który koduje krytyczną immunoregulacyjną fosfatazę tyrozynową
[hasła pokrewne: bodyspace efekty, zapalenie migdałków u dziecka, apteczka pierwszej pomocy nie powinna zawierać ]
[podobne: solarium tychy, bodyspace efekty, just fit ]