Genetyczne podstawy autoimmunizacji ad

Mutacje są związane z upośledzeniem funkcji supresyjnej Treg i dysregulacją immunologiczną. Typowe warianty genetyczne w locus CTLA4 wiążą się z mniejszym wzrostem ryzyka chorób autoimmunologicznych, w tym cukrzycy typu (T1D) i Gravesa. choroba (22, 23). Konsekwencje funkcjonalne wspólnego allelu ryzyka (SNP rs3087243 znajdującego się w 3 -UTR CTLA4; A / G) badano przy użyciu fosforylowanych mAb specyficznych względem miejsca, ukierunkowanych na komponenty sygnalizacji TCR w naiwnych i pamięciowych komórkach T. Względna reakcja na stymulację TCR, oceniana na podstawie poziomów fosforylacji dalszych cząsteczek sygnałowych, została zmieniona w nie naiwnych (CD4 + CD45RAhi) i pamięciach (CD4 + CD45RAlo) limfocytach T uzyskanych od osób z allelem podatności na chorobę w CTLA4. Było to jednym z wczesnych raportów, że zmienność alleliczna związana z chorobą autoimmunologiczną może zmienić próg sygnalizacji limfocytów T CD4 + (24). Podsumowując, odkrycia te są spójne z widmem wariantów allelicznych w tym samym locus, powodując różne stopnie dysregulacji immunologicznej i ryzyko choroby autoimmunologicznej. Era GWAS Identyfikacja i charakterystyka powszechnych wariantów w chorobach autoimmunologicznych była trudniejsza ze względu na ich stosunkowo niewielki indywidualny wkład w ryzyko choroby. Typowe warianty nie zostały oczyszczone przez selekcję negatywną, być może w wyniku ich nieco mniejszych efektów biologicznych w porównaniu z zakłóceniami genów obserwowanymi w chorobach Mendla. Kilka znaczących loci, w tym MHC na chromosomie 6p21 (25-27) i locus NOD2 (28-30), były początkowo związane z autoimmunizacją ze względu na ich względnie wysokie stosunki szans. Jednak zidentyfikowanie większego zestawu loci, które przyczynia się do złożonego ryzyka choroby autoimmunologicznej, wymagało opracowania nowych narzędzi genetycznych. GWAS to duże badania kliniczno-kontrolne zaprojektowane w celu wykrycia wariantów, które zapewniają niewielkie ryzyko powszechnych chorób w przeciwieństwie do rzadkich chorób spowodowanych wysoce penetrantowymi mutacjami (31). Podstawowym podejściem jest identyfikacja wariantów genetycznych, które są preferencyjnie związane z pacjentami z chorobą lub cechą w porównaniu do osób zdrowych. GWAS wykorzystujący SNP z Międzynarodowego Projektu HapMap (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) pozwolił na bezstronne podejście do skanowania całego genomu i identyfikacji regionów związanych z chorobą, ze szczególnym powodzeniem w identyfikacji dużej liczby loci związane z ludzkimi chorobami autoimmunologicznymi. Tysiące loci zostały połączone z setkami ludzkich chorób przez GWAS (32,33). Ponad 20 chorób autoimmunizacyjnych zostało poddanych dużemu GWAS, który z sukcesem powiązał ryzyko genów o znaczeniu dla całego genomu. GWAS szybko ujawnił wspólne powiązania genetyczne między różnymi chorobami autoimmunologicznymi (34. 36). Niedawno donieśliśmy, że około dwie trzecie loci związanych z autoimmunizacją było wspólnymi czynnikami ryzyka dla wielu chorób autoimmunologicznych (37). Odkrycia te są zgodne z niektórymi wspólnymi cechami patologicznymi różnych chorób autoimmunologicznych i rodzinnego grupowania wielu chorób autoimmunologicznych. Być może jedną z bardziej uderzających spostrzeżeń dotyczących stosowania genetyki w chorobach autoimmunologicznych jest to, że choć iloraz szans do ryzyka choroby dla każdego z wariantów genetycznych jest niewielki (większość ma iloraz szans mniejszy niż 1,2), przypuszczalne szlaki etiologiczne zaczęły pojawiać się w oparciu o geny w powiązanych regionach genomowych (31). Pogłębione zrozumienie wymaga dokładniejszego zbadania specyficznych mechanizmów, dzięki którym te warianty genetyczne wpływają na biologię chorób ludzi. Biologiczna interpretacja loci GWAS Wgląd biologiczny z tysięcy loci zaangażowanych w GWAS zależy od narzędzi analitycznych do interpretacji (ryc. 1). Model, w którym wiele powszechnych SNP wywiera umiarkowany wpływ na wspólny proces biologiczny, przewiduje, że związane z chorobą SNP wywierałyby wpływ na ograniczoną liczbę patogennych typów komórek. Chociaż powszechne SNP są dziedziczone w linii zarodkowej, mogą wpływać na geny, które są selektywnie eksprymowane w określonych typach komórek. Rzeczywiście, loci GWAS związane z chorobą autoimmunologiczną są wzbogacone w geny, które są preferencyjnie eksprymowane w określonych podzbiorach odporności (38). Porównanie loci chorobowych z ekspresją genów w 223 typach komórek zbioru danych ImmGen (39) ujawniło, że geny kodujące loci SLE preferencyjnie ulegają ekspresji w podzbiorach komórek B, podczas gdy loci związane z RA są najmocniej wzbogacone w geny preferencyjnie wyrażane w pamięci efektorowej CD4 + komórki. Co więcej, znajomość tych patogennych typów komórek może sugerować biologiczne istotne geny, na które wpływają warianty GWAS, które nie spełniają surowych progów istotności dla całego genomu; wzorce wspólnych wypowiedzi mogą pomóc w selekcji wyników GWAS
[patrz też: infekcja dróg moczowych objawy, stosowanie tabletek antykoncepcyjnych, ile kalorii ma mozzarella ]
[więcej w: tabletki na nerwy bez recepty, żel pod prysznic bez sls, stosowanie tabletek antykoncepcyjnych ]