Genetyczne podstawy autoimmunizacji ad 5

Mechanistyczna charakterystyka przyczynowych wariantów receptora IL-2. Lokus (IL2RA; CD25) jest szczególnie złożony, ponieważ wiele różnych wariantów zostało powiązanych z różnymi chorobami autoimmunologicznymi. IL2R jest heterotrimerycznym receptorem zawierającym IL2R. łańcuch (CD122), często. łańcuch (CD132) i IL-2R o wysokim powinowactwie. łańcuch (CD25). Po stymulacji CD25 ulega szybkiej regulacji na komórkach T i ulega konstytutywnej ekspresji na Treg. Sygnalizacja IL-2 przez CD25 stymuluje proliferację komórek T poprzez fosforylację STAT5. Sugerowane warianty CD25 wydają się mapować raczej do sekwencji regulatorowych niż kodujących. Ostatnie prace sugerują, że jest to tak zwany. Super-wzmacniacz. locus, gdzie gęsta grupa przypuszczalnych elementów regulatorowych jest aktywna w komórkach T (71). W wielu badaniach próbowano wyjaśnić, w jaki sposób warianty genetyczne w tym locus wpływają na CD25. Na przykład allel ryzyka rs2104286 w CD25 jest związany zarówno z MS jak i T1D, co sugeruje, że zmiany w sygnalizacji IL-2 mogą stanowić wspólny mechanizm w chorobach autoimmunologicznych. Chociaż wariant ryzyka wiąże się ze zwiększoną ekspresją CD25 na efektorowe komórki T i Tregi (72. 74), jest również związany ze zmniejszeniem przekazywania sygnału przez STAT5 w dół od IL-2 (73). Pomimo zmniejszonej sygnalizacji IL-2 przez STAT5, wariant ryzyka MS był związany z ekspresją GM-CSF po stymulacji IL-2 (72). Ostatnie śledztwo w sprawie pięciu kandydujących loci w 5. region flankujący i pierwszy intron CD25 wykazywały znaczny wpływ na ekspresję CD25, z allelem A związanym z niższymi poziomami transkryptu i zmienionym wiązaniem czynnika transkrypcyjnego (75). Sugeruje to, że warianty w locus CD25 mogą wpływać na miejsca wiążące czynnik transkrypcji i zmieniać aktywność enhancera. Nowe podejścia do określania znaczenia zmienności genetycznej Potrzebne jest systematyczne podejście do badania funkcji wariantów genetycznych, w tym wariantów niekodujących. Ten typ podejścia wymaga identyfikacji przyczynowych SNP w każdym haplotypie. Zastosowanie nowszych metod bayesowskich do identyfikacji przyczynowych SNP (omówionych poniżej) w połączeniu z narzędziami, takimi jak RNAseq, mapowanie chromatyny, proteomika i ewentualnie edycja SNP w odpowiednich typach komórek, może umożliwić testowanie funkcjonalne wariantów genetycznych występujących u poszczególnych pacjentów w celu ujawnienia chorób. konkretne ścieżki dla każdego przedmiotu. Genetyczne precyzyjne mapowanie Podczas gdy GWAS z powodzeniem zidentyfikowali szerokie loci ryzyka, niedobór sprzężeń ogranicza ich zdolność do wskazywania przyczynowych wariantów nukleotydów w obrębie tych loci. Miejsce ryzyka związane z autoimmunizacją może kodować jako dziesiątki białek, a także niekodujące transkrypty i elementy regulatorowe. Prawdopodobne geny kandydujące w tych loci zostały zidentyfikowane poprzez systematyczne wysiłki zmierzające do scharakteryzowania szlaków biologicznych dotkniętych różnymi wariantami ryzyka autoimmunologicznego. Obecnie trwają intensywne prace nad mapą wariantów przyczynowych w oparciu o ulepszone dane genetyczne. Dokładne odwzorowanie wymaga znacznie gęstszych danych genotypowych niż w początkowych badaniach GWAS. Immunochip był międzynarodowym przedsięwzięciem polegającym na współpracy z badaczami wielu chorób o podłożu immunologicznym w celu stworzenia platformy do przesłuchania zidentyfikowanych dotychczas loci autoimmunologicznych (76). Podczas gdy początkowe genotypowanie GWAS zostało osiągnięte poprzez znakowanie SNP rozproszonych w całym genomie przy niskiej gęstości, Immunochip był wydajną platformą do genotypowania zaprojektowaną do głębokiego badania 186 loci innych niż MHC o znaczących powiązaniach w całym genomie z co najmniej jedną chorobą autoimmunologiczną (104,425 SNPs, mediana zasięgu 486 SNP / region). Pozwoliło to także na lżejszy zasięg innych regionów genomowych z sugestywnymi dowodami skojarzeniowymi (49.198 SNP). GWAS został zreplikowany na wiele chorób autoimmunologicznych, z gęstymi danymi genotypowymi generowanymi przez duże badania asocjacyjne na Immunochip. Obejmuje to stwardnienie rozsiane (66), celiakię (77), autoimmunologiczną chorobę tarczycy (78), pierwotną marskość żółciową wątroby (PBC) (79), zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (80), atopowe zapalenie skóry (81), pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (82), młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZ) (83), łuszczyca (84), zapalna choroba jelit (85) i T1D (23). Gęste genotypowanie umożliwia analizę statystyczną w celu identyfikacji zestawu przyczynowego lub. Wiarygodnego. SNP dla fenotypu choroby. Analiza bayesowska była pionierem, aby udoskonalić sygnał asocjacyjny w 14 loci związanych z trzema różnymi chorobami do zestawu wiarygodnych SNP (86). Niedawno rozszerzyliśmy tę pracę, aby opracować nowy algorytm precyzyjnego mapowania wariantów przyczynowych na podstawie dowodów genetycznych (37). Probabilistyczna identyfikacja przyczynowych SNP (PICS) jest algorytmem bayesowskim modelowanym na podstawie gęstych danych genotypowych pochodzących z ostatniego badania MS (Immunochip) (66)
[podobne: zapotrzebowanie na białko, właściwości olejku rycynowego, justfit ]
[przypisy: space tychy, medycyna pracy nysa, kalkulator kalorii na mase ]