Ceramidy jako modulatory metabolizmu komórkowego i całego ciała cd

Ceramid może być również wytwarzany przez katabolizm innych złożonych sfingolipidów, choćby pośrednio. Poprzez serię zdarzeń określanych jako recykling sfingolipidowy lub szlak odzyskowy, sfingolipidy wyższego rzędu (sfingomielina i glikosfingolipidy) są rozkładane w kwasowych przedziałach komórkowych przez rezydujące enzymy (odpowiednio kwaśną SMase i kwasową a-glukozydazę 1) w celu wytworzenia ceramidu (40 > 42), który sam ulega degradacji do sfingozyny i FFAs, które są zdolne do dostania się do cytozolu (43). Po wprowadzeniu do cytosolu sfingozyna jest przekształcana z powrotem w ceramid za pośrednictwem ceramidazy. Chociaż jest to mniej znane, droga uszkodzona może stanowić ponad połowę puli sfingolipidów w komórce (44). Względne znaczenie tego szlaku w przypadku nagromadzenia ceramidów wywołanych otyłością pozostaje nieznane. Jednak nadekspresja kwasu ceramidazowego (AC) w hodowanych komórkach silnie uwrażliwia na insulinę, co sugeruje, że metabolizm lizosomu ceramidu ma korzystne działanie (45). Regulacja syntezy ceramidów w otyłości Przez pewien czas uważano, że produkcja ceramidów jest kontrolowana głównie przez dostępność dwóch początkowych substratów, palmitynianu i seryny. Ponieważ te składniki odżywcze prawdopodobnie zostaną dostarczone z nadmiarem podaży u osobników przejadających się, zwiększona dostępność substratu mogłaby indukować syntezę ceramidu. Jednak ostatnie badania pokazują, że poziomy ceramidu w tkankach są regulowane przez sygnały hormonalne, które modulują tempo syntezy i degradacji. Zapaleni agoniści, którzy mają zwiększoną nadwagę i przyczyniają się do insulinooporności i innych powikłań związanych z otyłością, są ważnymi czynnikami napędzającymi produkcję ceramidów (31). Odwrotnie, adiponektyna uwrażliwiająca na insulinę, przeciwcukrzycowa i kardioprotekcyjna hormon wykazuje swoje szerokie spektrum działania poprzez degradację ceramidu poprzez aktywację ceramidazą (Figura 2 i odnośnik 46). Rysunek 2 Biosynteza i degradacja acetamidu wymagają specyficznych sygnałów i powodują odmienne efekty. (A) Aktywacja receptorów adiponektyny i 2 (AdipoR 1/2) indukuje syntezę sfingozyny i S1P, co indukuje ulepszony stan metaboliczny, charakteryzujący się poprawioną wrażliwością na insulinę, zmniejszonym stanem zapalnym i aktywacją AMPK. (B) W przeciwieństwie do tego, aktywacja TLR4 inicjuje kaskadę zapalną niezbędną do biosyntezy ceramidów i metabolicznego uderzenia. Zapalenie i synteza ceramidów. Wszystkie wielokomórkowe organizmy posiadają wrodzony układ odpornościowy, który chroni je przed inwazją patogenów. TLR są niezbędnymi mediatorami tego systemu i reagują na różne cząsteczki znajdujące się na drobnoustrojowych patogenach. LPS (endotoksyna), obecna na bakteriach Gram-ujemnych, jest szczególnie dobrze scharakteryzowanym aktywatorem TLR4, który inicjuje fagocytozę inwazyjnych organizmów i promuje syntezę i wydzielanie zapalnych cytokin w celu rekrutacji dodatkowych komórek odpornościowych do tego obszaru. Duża liczba grup donosi, że nasycone, ale nie nienasycone kwasy tłuszczowe aktywują odpowiedź TLR4 (47-52), a Shi i in. (47) wykazali, że jest to niezbędne w przypadku ostrej insulinooporności wywołanej lipidami. Późniejsze badania na zwierzętach karmionych wysokotłuszczową dietą wykazały, że zubożenie TLR4 poprawia wrażliwość na insulinę w różnych tkankach (48, 50, 52, 53), chociaż mechanizm lub mechanizmy leżące u podstaw związku między kwasami tłuszczowymi, TLR4 i działaniem insuliny pozostawały niejasne do niedawna . Agoniści TLR4 od dawna są znani z promowania syntezy ceramidów. Za pośrednictwem konsorcjum LIPID MAPS (http://www.lipidmaps.org/) grupa Merrill przeprowadziła szeroki lipidomiczny profil komórek traktowanych LPS i wykazał selektywny i silny wpływ na poziomy sfingolipidów w komórce (54). Niedawno wykazaliśmy, że myszy pozbawione funkcjonalnego TLR4 nie akumulują ceramidu w odpowiedzi na podwyższone nasycone kwasy tłuszczowe we wrażliwych na insulinę mięśniach, wątrobie i podwzgórzu (31). Tak więc, nawet gdy tkanki znajdowały się w głębokim środowisku hiperlipidemicznym, konieczna była reakcja zapalna, aby napędzać syntezę ceramidów. Co ważniejsze, hamowanie syntezy sfingolipidów zanegowało wpływ agonistów zapalnych na działanie insuliny (34). Tak więc, TLR4 był wymagany do indukowanej palmitynianem insulinooporności i syntezy ceramidu, podczas gdy synteza ceramidu była wymagana dla indukowanej przez TLR4 insulinooporności. Dane te dostarczają palmitynianu, TLR4 i ceramidu na liniowej ścieżce, która moduluje wrażliwość na insulinę. Niedawno wykazaliśmy, że LPS i nasycone kwasy tłuszczowe, poprzez TLR4, zwiększają poziomy transkryptów kodujących praktycznie wszystkie enzymy zaangażowane w syntezę ceramidu de novo, w tym podjednostki SPT, izoformy CerS i Des1 (31).
[przypisy: lekarz medycyny pracy nysa, solarium tychy, odkwaszanie organizmu przepisy ]
[hasła pokrewne: medycyna pracy nysa, kalkulator kalorii na mase, kalkulator zapotrzebowania kalorycznego na mase ]