Ceramidy jako modulatory metabolizmu komórkowego i całego ciała ad

I. Ekstrakty sinclairii są powszechnie stosowane w tradycyjnej medycynie chińskiej jako nostrums do leczenia mnóstwa stanów, w tym cukrzycy, ze względu na ich zdolność postrzegania wiecznej młodości. Myriocin chroni przed cukrzycą u szczurów Zucker z cukrzycową szczupłą (ZDF) (12), miażdżycą u myszy z niedoborem apoE (13), kardiomiopatią u myszy z nadekspresją specyficzną dla serca, z ludzką lipazą lipoproteinową zakotwiczoną w glikozylofosfatydyloinozytolu (zakotwiczoną w GPI) (14), i stłuszczenie wątroby u myszy z niedoborem leptyny (ob / ob) i otyłych po diecie (DIO) (15). Wcześniej przypisywaliśmy poprawę wrażliwości na insulinę i homeostazę glukozy powodowaną przez myriocynę na zwiększenie sygnalizacji insuliny, z powodu silnego działania hamującego ceramidu na pośrednią Akt sygnalizującą insulinę (omówione poniżej i odnośnik 13). Jednak dwa ostatnie badania sugerują, że myriocynę może dodatkowo wpływać na utlenianie kwasów tłuszczowych. Przewidywalnie doprowadziłoby to do zmniejszenia dostarczania tłuszczu do tkanek obwodowych i wynikającej z tego poprawy wykorzystania glukozy. Yang i in. (14) leczonych trzema modelami gryzoni otyłości (db / db i karmione wysokotłuszczowo myszy traktowane albo po rozpoczęciu albo po kilku tygodniach karmienia wysokotłuszczowym) myriocyną. Po 8 tygodniach leczenia odkryli, że hamowanie syntezy ceramidów było związane ze zmniejszonym przyrostem masy ciała w porównaniu z nieleczonymi kontrolami. Nie zaobserwowali żadnej różnicy w wzorcach konsumpcji, ale raczej stwierdzili, że różnica w wadze była związana z kilkakrotnym podniesieniem poziomów białka 3. (UCP-3), białka mitochondrialnego, które zwiększa szybkość przemiany materii. Warto zauważyć, że inne badania donoszą o minimalnym wpływie myriocinu na masę ciała (15, 16), a przyczyna rozbieżności jest niejasna. Ussher i in. (17) odkryli, że myriocynę odwracało wiele ubytków wywołanych otyłością. Na przykład u myszy leczonych myriocyną obserwowano wzrost szybkości zużycia tlenu, utlenianie kwasów tłuszczowych i wytwarzanie ciepła w porównaniu z kontrolnymi poddanymi działaniu nośnika. Co ciekawe, fenretinid, inhibitor dihydroceramidu desaturazy (18), również zapobiegał i odwracał otyłość wywołaną dietą (19). W szczególności, badając uwrażliwiony na insulinę charakter leczenia fenretinidem, Preitner i in. (19) stwierdzili, że niezależnie od tego, kiedy wprowadzono suplementację fenretynidem w życiu myszy DIO (tj. Po rozpoczęciu lub po 22 tygodniach karmienia wysokotłuszczowego), zmniejszyła się otyłość, szczególnie w podskórnych i trzewnych tkankach tłuszczowych. Pomimo pewnych rozbieżności, badania te sugerują, że zakłócenie syntezy ceramidu de novo może mieć korzystny wpływ na metabolizm. Hydroliza sfingomieliny. Drugi szlak wytwarzający ceramid obejmuje hydrolizę grupy fosfocholinowej głowy z sfingomieliny przez małą rodzinę enzymów sfingomielinazowych (SMase) wyróżniających się optymalizacją pH i / lub lokalizacją subkomórkową (20, 21). Ponieważ sfingomielina jest najobficiej występującym sfingolipidem u ssaków, jej pojemność jako źródła ceramidu jest ogromna. Kilka trujących bodźców aktywuje SMase, w tym patogeny, stres oksydacyjny i sygnały zapalne (2, 22); uważa się, że wypadkowa akumulacja ceramidu pośredniczy w indukowanej stresem apoptozie w różnych typach komórek (23, 24). Dwie prozapalne cytokiny, TNF-a i IL-la, aktywują SMase i indukują powstawanie ceramidu (25, 26). TNF-. Wykazano powszechnie, że indukuje i koreluje z opornością na insulinę (27-30). Jednak rola TNF-a w insulinooporności jest nieco kontrowersyjna, a znaczenie ceramidu jako mediatora TNF-a działanie jest przedmiotem debaty (31. 34). W ograniczonej liczbie badań zbadano rolę SMase w funkcji metabolicznej i otyłości. Samad i in. (35) stwierdzili, że obojętne i kwaśne SMazy były podwyższone w otyłości u otyłych gryzoni, prawdopodobnie poprzez mechanizm regulowany przez TNF-a. Co ciekawe, ludzie z zespołem I Niemanna-Picka, stanem wynikającym z braku aktywności kwaśnej SMazy, mają problemy z uzyskaniem i utrzymaniem masy ciała (36). Modele myszy przedstawiają utratę masy ciała i ciężką hepatomegalię i hepatosteatozę (37), co sugeruje niewłaściwe postępowanie z lipidami. Deevska i in. (38) badali zdolność kwaśnej SMazy do zmiany funkcji metabolicznej u myszy pozbawionych receptorów LDL (Ldlr). Po ekspozycji na dietę wysokotłuszczową myszy Ldlr-KO wykazują ostrzejszą otyłość i dyslipidemię niż myszy typu dzikiego (39). Jednak krzyżowanie ich z myszami bez kwasu SMase poprawiło tolerancję glukozy i insuliny, a także pobudzony insuliną wychwyt glukozy. Co ciekawe, myszy z podwójną nokautem były nieco odporne na otyłość wywołaną dietą i zyskały mniejszą wagę niż myszy pozbawione tylko Ldlr. Droga do remontu
[więcej w: stosowanie tabletek antykoncepcyjnych, kalkulator kalorii na mase, zapotrzebowanie na białko ]
[hasła pokrewne: kapsuła tychy, body space tychy, space tychy ]