Ceramidy jako modulatory metabolizmu komórkowego i całego ciała ad 7

Jednak ostatnie badania przeprowadzone in vivo przy użyciu inhibitorów syntezy glukozyloceramidów nowej generacji, które nie indukują ceramidu, sugerują inny wniosek. Dwa różne inhibitory syntazy glukozyloceramidowej (GCS), gdy są podawane gryzoniom, mają szereg korzystnych wpływów na metabolizm. Aerts i in. odkryli, że inhibitor GCS poprawiał wątrobową wrażliwość na insulinę (112), a przedłużone leczenie zmniejszało stan zapalny wątroby z otyłością wywołaną dietą (113); podobną poprawę zaobserwowano w przypadku drugiego inhibitora GCS (114). Związki te wydają się odwracać wiele powikłań związanych z otyłością, w tym cukrzycą (112), zapaleniem tkanki tłuszczowej (113), stłuszczeniem wątroby (115) i miażdżycą tętnic (114), chociaż doniesienia o tym ostatnim są kontrowersyjne (116). Gangliozyd GM3, glikosfingolipid wyższego rzędu, może być głównym antagonistą działania insuliny. Tagami i in. (117) stwierdzili, że hamowanie syntezy GM3 odwracało indukowaną przez TNF-. insulinooporność w hodowanych adipocytach 3T3-L1, podczas gdy dodanie analogów GM3 zaburzało działanie insuliny. Spośród różnych zaburzeń sfingolipidowych widocznych u ludzi najczęstszym jest brak glukozyloceramidazy (118). Znany jako choroba Gauchera, jest zaburzeniem zdefiniowanym przez niezdolność do katabolizacji glukozylceramidów, co prowadzi do akumulacji glukozyloceramidu w tkance i w krążeniu (119). Niemożność degradacji glukozyloceramidu do jego części składowych, ceramidu i glukozy, daje fenotyp prozapalny i oporny na insulinę (120). Schorzenie to ma szczególnie złośliwy wpływ na wątrobę, co powoduje znaczną hepatosplenomegalię i ciężką wątrobową insulinooporność (121). Co ciekawe, i prawdopodobnie zaostrzając te objawy, pacjenci z chorobą Gauchera mają niższy poziom krążącej adiponektyny (122). Podobnie jak ceramid, wydaje się, że glukozyloceramid ma również działanie niezwiązane z jego wpływem na insulinę. Po obserwacji i odnotowaniu wzrostu glukozylceramidów w tkance tłuszczowej ssaków i drosophila, Kohyama-Koganeya i in. (123) zakwestionował rolę glukozylceramidów w regulacji magazynowania energii. Stwierdzili, że nadekspresja GCS zwiększała magazynowanie lipidów i węglowodanów w ciele z muszki owocowej, zasadniczo dając muchom ziarenko. Natomiast akumulacja glukozyloceramidu u pacjentów Gauchera nie ma wpływu na częstość występowania otyłości, a pacjenci mają tendencję do ważenia mniej niż ogólna populacja (118). Jednak przywrócenie działania glukozyloceramidazy poprzez infuzję dożylną rekombinowanej glukozyloceramidazy nie tylko wyeliminowało różnice w masie ciała (tj. Pacjenci przybrały na wadze), ale również zwiększyło ryzyko cukrzycy typu 2 i zmniejszonej peryferyjnej wrażliwości na insulinę (118), przywracając pacjenta do bardziej klasyczny stan insulinooporności wywołany otyłością. Tak więc, w celu poprawy zdrowia poprzez przywrócenie zdolności komórki do degradacji glukozyloceramidu do ceramidu, pacjent handluje jednym zestawem powikłań metabolicznych na inny. Ceramidy i. komórka Do tej pory rozważaliśmy głównie role ceramidów i glukozylceramidów jako niezależnych od komórek modulatorów strumienia metabolicznego. Jednak badania w trzustce. komórka ujawnia, że ceramid także moduluje syntezę insuliny i komórkową apoptozę, ograniczając przez to anabolizm poprzez zmianę hormonalnego środowiska poposiłkowego. Pokazano, że ceramid się akumuluje. komórki eksponowane na nasycone kwasy tłuszczowe lub na środowisko glukolipotoksyczne (124). Jeden z najwcześniejszych raportów badających wpływ ceramidu na. komórka wykazała, że egzogenne ceramidy pochodne krótkołańcuchowe i sfingomielinowe hamowały uwalnianie insuliny i. proliferacja komórek in vitro, choć mechanizm ten był niejasny (125). Następnie Kelpe i in. (126) stwierdzili, że wzrastające stężenia przyrostu masy ceramicznej wywołanego palmitytyną i zmniejszonego mRNA preproinsuliny. Poprzez dodanie do komórki ceramidu przepuszczalnego dla komórek C-2 i współtworzenie komórek potraktowanych palmitynianem za pomocą inhibitorów syntezy ceramidu de novo (myriocynę, fumonizynę B1 i cykloseryny), wykazali oni, że ceramidy obniżają poziomy transkrypcji preproinsuliny. Podobne wyniki uzyskali Guo i in. (127), który wywołał gromadzenie ceramidu u szczura. linia komórkowa (INS-1) poprzez zapobieganie metabolizmowi do sfingozyny za pomocą inhibitora ceramidazy n-oleoiloetanoloaminy (NOE). Traktowanie komórek INS-1 za pomocą palmitynianu i nagromadzonego ceramidu NOE oraz zmniejszenie mRNA proinsuliny i 2. Chociaż wysepki nie ulegają apoptozie po ekspozycji na egzogenne FFAs, te izolowane od myszy pozbawionych funkcjonalnej osi leptyny ulegają apoptozie zależnej od ceramidu po leczeniu palmitynem
[podobne: zapalenie migdałków u dziecka, bodyspace efekty, apteczka pierwszej pomocy nie powinna zawierać ]
[podobne: tabletki na nerwy bez recepty, żel pod prysznic bez sls, stosowanie tabletek antykoncepcyjnych ]