Ceramidy jako modulatory metabolizmu komórkowego i całego ciała ad 6

Efekty ceramidu można zanegować przez nadekspresję konstytucyjnie aktywnych form Akt, identyfikując tę cząsteczkę jako niezbędny mediator efektów ceramidowych (80). Figura 3 Akumulacja acetamidu hamuje aktywację Akt. Głównym działaniem antyanabolicznym ceramidu jest jego silne hamowanie przez Akt, co powoduje zmniejszenie pobierania składników odżywczych i sygnalizację progową. SFA, nasycony kwas tłuszczowy; LBP, białko wiążące LPS. Ceramid hamuje działanie Akt dwoma odrębnymi mechanizmami: po pierwsze, promuje fosfatazę Akt 2A (91, 92), która jest podobno bezpośrednim celem sfingolipidu; po drugie, zapobiega translokacji Akt przez inny domniemany cel, PKC. (93, 94). Względne znaczenie obu szlaków zależy od rodzaju komórki i zależy od ilości kaweoli w komórce, ponieważ zależna od PKC. Droga wymaga funkcjonalnego kaweola (95). Ceramid także hamuje niezależną od insuliny sygnalizację (tj. IGF-1, PDGF, itp.) Do Akt (96). Co ciekawe, antagonistyczny związek między ceramidem i Akt może być odwrotny. Goswami i in. (97) stwierdzili, że komórki eksprymujące konstytutywnie aktywną Akt (mirystoilowana Akt) nie akumulują ceramidu w odpowiedzi na bodźce proapoptotyczne. Oprócz regulacji GLUT4, Akt moduluje ekspresję lub działanie innych białek transportujących składniki odżywcze (98. 101), zapobiega zmniejszeniu się wszechobecnego transportera glukozy GLUT1, gdy komórki są pozbawione czynników wzrostu, utrzymuje poziomy powierzchni komórkowej transportera aminokwasów 4F2hc i wychwyt aminokwasowy przy nieobecności czynników wzrostu, i zachowuje wpływ cholesterolu podczas wycofywania czynnika wzrostu przez utrzymywanie ekspresji Ldlr i lokalizacji błony (100). Dodatkowo, laboratorium Bonena znalazło niezbędną rolę dla Akt w stymulowanych przez insulinę podwyżkach poziomu transkryptu i poziomu białkowego transkryptów kwasów tłuszczowych (CD36) (54, 99). W końcu Akt dezaktywuje wiele proapoptotycznych enzymów, promujących przeżycie komórkowe. Co ciekawe, chociaż Akt nie był bezpośrednio powiązany, Guenther i in. (69) stwierdzili, że hamowaniu działania ceramidu na transportery składników odżywczych zapobiegał kwas okadaikowy, inhibitor fosfatazy białkowej 2A, co sugeruje udział Akt w tym działaniu. Zmieniona funkcja mitochondrialna. Ceramid, oprócz regulacji Akt, może modulować funkcję mitochondriów. Z powodu częstego zakażenia podskładnikiem związanym z ER (w którym wiadomo, że występuje biosynteza ceramidu), należy starannie ocenić próby frakcjonowania subkomórkowego i izolacji mitochondriów w celu określenia obecności enzymów syntetyzujących ceramidy lub ceramidy. Jednak kilka grup donosi, że mitochondria zawierają wiele sfingolipidów, w tym ceramid. Podczas gdy ceramidy syntetyzowane w retikulum endoplazmatycznym można bezpośrednio transportować do innych organelli (102), same mitochondria niosą enzymatyczny mechanizm niezbędny do syntezy ceramidów (103, 104). Wiadomo, że ceramid oddziałuje z mitochondriami w indukowaniu szlaków apoptotycznych poprzez zwiększoną przepuszczalność błony (przegląd, patrz odnośnik 105). Obecność i synteza ceramidów w mitochondriach może mieć szczególne znaczenie, biorąc pod uwagę rolę ceramidu w zmianie składników i dynamiki bioenergetyki mitochondrialnej. Di Paola i in. (106) odkryli, że wywołane przez ceramid zaburzenia perturbacji w błonie mitochondrialnej wywołują redukcję oddychania przez stan 4 i hamowanie kompleksu elektronów I transportu. Inni zgłaszają zmniejszenie aktywności kompleksu III w obecności podwyższonych ceramidów, ale nie dihydrokeramidy (107) . Nic dziwnego, że zakłócenie transportu elektronów przez ceramid powoduje podwyższenie reaktywnych form tlenu (108), co może mieć szeroki zakres szkodliwych konsekwencji, w tym indukcję insulinooporności (109). Modele in vivo potwierdzają wniosek, że hamowanie ceramidu poprawia funkcję mitochondrialną (71). Co ciekawe, wykazano, że JNK, znany drażniący metabolizm i inicjator indukowanej przez stan zapalny insulinooporności (110) indukują ekspresję ceramidowych enzymów biosyntetycznych w mitochondriach. Ponadto zahamowanie JNK powoduje zmniejszenie poziomu ceramidów i przywrócenie czynności mitochondrialnego transportu elektronów (111). Glukozylowane ceramidy w regulacji metabolizmu Jakiś czas temu wykazaliśmy, że inhibitor stymulowanej insuliną glukozylacji stymulowanej insuliną aktywuje Akt, jednocześnie indukując akumulację ceramidu w hodowanych miotubach. Dane te sugerowały, że ceramid, a nie glukozylowany metabolit ceramidu, był głównym mediatorem oporności na insulinę (73)
[więcej w: ile kalorii ma mozzarella, just fit, żel pod prysznic bez sls ]
[podobne: właściwości olejku rycynowego, przepis na chleb bez zakwasu, choleryk z brooklynu cda ]